Los científicos han aprovechado poderosas herramientas de análisis de datos y estudios tridimensionales de geografía genómica para implicar nuevos genes de riesgo para la osteoporosis, la enfermedad crónica que debilita los huesos que afecta a millones de personas. Conocer los genes causantes puede abrir la puerta a tratamientos más efectivos más adelante..
"Identificar la causa subyacente real de una enfermedad a menudo nos ayuda a orientarnos hacia tratamientos correctos y específicos", dijo el líder del estudio Struan FA Grant, PhD, director del Centro de Genómica Espacial y Funcional CSFG del Hospital Infantil de Filadelfia CHOP. "Hemos identificado dos genes nuevos que afectan a las células formadoras de hueso relevantes para las fracturas y la osteoporosis. Además, los métodos de investigación que usamos podrían aplicarse de manera más amplia a otras enfermedades con un componente genético".
Grant y sus colegas publicaron su investigación el 19 de marzo de 2018 en Comunicaciones de la naturaleza . Co-dirigió el estudio con Andrew D. Wells, PhD, un investigador de inmunología en CHOP y el otro director del CSFG; y Kurt D. Hankenson, DVM, PhD, experto en formación y remodelación ósea en la Universidadde Michigan. La investigadora en genética Alessandra Chesi, PhD, también de CHOP, fue la primera autora, junto con otros tres primeros autores conjuntos. Grant y Wells también son miembros de la facultad de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
El equipo de estudio investigó los loci genéticos, o regiones de ADN, previamente establecidas para estar asociadas con la densidad mineral ósea en estudios de asociación de todo el genoma GWAS, tanto en adultos como en niños. "Los científicos saben desde hace algún tiempo que el gen más cercanoa una variante asociada con una enfermedad no es necesariamente la causa de la enfermedad ", dijo Wells. Debido a que la investigación de GWAS detecta cambios de una sola base en el ADN que generalmente no se encuentran en partes obvias del genoma, muchas investigaciones se han dirigido a un contexto más ampliode interacciones dentro del genoma: el complemento completo de ADN dentro de las células.
A veces, los cambios, llamados polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP, que se encuentran en GWAS se encuentran cerca de un gen culpable. Con mayor frecuencia, la señal proviene de una región no codificante del ADN que regula otro gen que puede tener miles de bases"La geografía del genoma no es lineal", dijo Grant. "Debido a que el ADN se pliega en cromosomas, partes del genoma pueden entrar en contacto físico, lo que permite interacciones biológicas clave que afectan cómo se expresa un gen.Por eso estudiamos la estructura tridimensional del genoma ".
Al analizar cómo la cromatina, las fibras que forman los cromosomas, se organizan en formas específicas, la genómica espacial ofrece información sobre cómo los genes interactúan físicamente con las regiones reguladoras del ADN que inician la transcripción. La transcripción es el proceso en el que el ADN se copia en ARN, el primer evento en la expresión génica.
Grant y sus colegas utilizaron herramientas de alta resolución masivamente paralelas de última generación para analizar las interacciones de todo el genoma en osteoblastos humanos, es decir, células formadoras de hueso derivadas de células madre mesenquimales. Sus herramientas analíticas utilizan un método "multiómico"enfoque, integrando datos de la secuencia del genoma y detalles de la estructura de la cromatina para mapear las interacciones entre los potenciales promotores de genes relacionados con la DMO y las regiones que albergan variantes genéticas relacionadas con la biología de la DMO.
El estudio identificó dos genes nuevos ING3 y EPDR1 , que a su vez reveló fuertes efectos sobre los osteoblastos humanos. "Si bien no descartamos otros posibles genes causantes en estas regiones, el ING3 el gen se destacó particularmente porque descubrimos que la señal genética en esta región era la más fuerte asociada con la densidad ósea en la muñeca, el sitio principal de fractura en los niños ", dijo Chesi.
Hankenson señaló: "Esto nos sugiere que los estudios de seguimiento que investigan las vías biológicas afectadas por este gen pueden presentar objetivos para las terapias para fortalecer la densidad mineral ósea y, en última instancia, prevenir las fracturas". Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que la acumulación ósea durante la infancia puede reforzar los huesossalud en la edad adulta. Esta nueva línea de investigación puede presentar estrategias para aprovechar ese conocimiento.
Grant agregó que el enfoque analítico utilizado en este estudio podría tener un uso más amplio en el estudio de otras enfermedades genéticas, incluidas las afecciones pediátricas. Su equipo está colaborando con investigadores de CHOP y otros centros para generar atlas de interacciones promotor-variante en múltiples célulastipos. "Nuestra esperanza es que este enfoque y estos atlas puedan ofrecer grandes recursos en la elaboración de tratamientos específicos para muchas enfermedades diferentes, incluidos ciertos cánceres pediátricos, diabetes y lupus".
Los Institutos Nacionales de Salud subvención HG010067 apoyaron esta investigación.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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