La exposición a químicos potencialmente dañinos es una realidad de la vida. Nuestros antepasados, enfrentados a toxinas naturales, desarrollaron mecanismos para desintoxicar y expulsar sustancias dañinas. En el mundo moderno, nuestros cuerpos procesan regularmente químicos, desde medicamentos y aditivos alimentarios hasta productos agrícolas y agrícolas.productos químicos industriales, para proteger nuestros tejidos del daño.
Como los órganos responsables de metabolizar y excretar químicos tóxicos, el hígado y los riñones son los más afectados por esta exposición y tienen el mayor riesgo de daño inducido por toxinas. Comprender cómo estos órganos responden o son dañados por las toxinas esimportancia particular en el desarrollo farmacéutico y la investigación en salud pública.
Ahora, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han desarrollado un enfoque de aprendizaje automático utilizando datos de modelos animales a gran escala y de alta calidad que arrojan nueva luz sobre la biología del hígado y los riñones después de la exposición a toxinas.
Los hallazgos, publicados recientemente en Biología de sistemas moleculares , revelan nuevos mecanismos de vulnerabilidad y tolerancia a las toxinas que pueden ser ampliamente relevantes para los estudios de enfermedades humanas, dijeron los autores.
Su análisis, basado en un conjunto de datos disponible públicamente de los efectos de 160 químicos diferentes en la fisiología, histopatología y expresión génica en ratas, reveló nueve patrones distintos de respuesta a la exposición química que los autores denominaron "estados de enfermedad".
Estos estados arrojan luz sobre la dinámica de la lesión hepática y renal inducida por toxinas, incluidos los mecanismos de defensa y los biomarcadores novedosos, y proporcionan información sobre las señales moleculares que causan la supresión del apetito inducida por toxinas y la pérdida de peso.
"Utilizamos el aprendizaje automático para hacer una pregunta simple: ¿qué podemos aprender de este rico conjunto de datos sobre lo que le sucede al hígado y los riñones después de la exposición a diferentes productos químicos?", Dijo el autor principal del estudio Kenichi Shimada, investigador del HMS en ciencias terapéuticasen el Laboratorio de Farmacología de Sistemas.
Shimada y el coautor Tim Mitchison, profesor de biología de sistemas Hasib Sabbagh en el Instituto Blavatnik en HMS, se centraron en la base de datos Open TG-GATEs, el resultado de un esfuerzo de 10 años de un consorcio público-privado japonés para evaluar170 compuestos diferentes con el objetivo de mejorar y mejorar la seguridad de los medicamentos. Estos compuestos representan una amplia gama de productos químicos y medicamentos, incluidos los comunes como el ibuprofeno y el acetaminofeno, conocidos por sus efectos tóxicos en el hígado y los riñones a altas dosis.
Cada compuesto se administró en múltiples dosis y puntos de tiempo a ratas, así como a células hepáticas de ratas y humanos cultivadas en cultivo. Para cada una de estas condiciones de tratamiento, se recogieron una variedad de medidas, incluyendo química sanguínea, medidas fisiológicas tales comodatos de peso corporal y tisular, histología y expresión génica.
Para identificar los puntos en común y los patrones en la forma en que el hígado y los riñones responden a diferentes medicamentos, Shimada y Mitchison desarrollaron un enfoque de aprendizaje automático no supervisado en el que un algoritmo computacional, sin depender de preguntas, etiquetas o categorizaciones predefinidas para evitar que el investigador-sesgo introducido: datos analizados sobre 160 compuestos administrados en ratas, que representan más de 3,500 condiciones de tratamiento.
patrones de lesiones
Sus análisis iniciales se basaron en la química de la sangre y los datos de peso corporal y tisular, que reflejan las pruebas clínicas estándar utilizadas para diagnosticar pacientes humanos.
Estos análisis revelaron nueve patrones diferentes de respuesta a la exposición química que los investigadores denominaron estados de enfermedad. Análisis computacionales adicionales de la expresión génica y datos de histopatología: exámenes microscópicos de tejido realizados por patólogos que también se utilizan en la evaluación clínica de toxicidad de rutina- arrojar luz sobre las características distintivas de cada estado de enfermedad.
Los estados se dividieron en dos amplias categorías. Un conjunto reflejó la lesión tisular. Por ejemplo, la exposición a medicamentos antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno indujo una respuesta de inicio tardío en el hígado asociada con hemorragia, un efecto secundario bien documentado de estosEl equipo observó un patrón de respuesta marcado por una mayor expresión génica relacionada con la inflamación y la coagulación sanguínea, niveles disminuidos de glóbulos rojos y hemoglobina, y marcadores elevados para la producción de glóbulos rojos.
Otros estados de enfermedad nocivos correspondieron con patrones de respuesta que indicaron lesión hepática aguda, insuficiencia de las vías biliares, daño de las células hepáticas y daño renal.
El otro grupo de estados de enfermedad reflejó respuestas neutrales, desconocidas o incluso potencialmente beneficiosas. Por ejemplo, las hormonas sintéticas desencadenaron un patrón de respuesta defensivo marcado por una mayor tolerancia a las toxinas. La actividad de los genes involucrados en el metabolismo de las toxinas aumentó, y también lo hicieron los biomarcadores queindicó una mayor resistencia a la ferroptosis, una forma recientemente reconocida de muerte celular regulada desencadenada por la acumulación de subproductos metabólicos.
transición de tolerancia
Inesperadamente, el equipo descubrió que algunos estados perjudiciales hicieron la transición a esta respuesta defensiva con el tiempo. El aumento de la tolerancia a las toxinas se asoció fuertemente con una mayor resistencia a la ferroptosis en el hígado, pero no a otras formas de muerte celular. Una mejor comprensión de este proceso puedeayudar a descubrir formas de atacar la ferroptosis y mejorar la capacidad del hígado para tolerar drogas.
"A menudo, los pacientes deben dejar de tomar medicamentos debido a los efectos secundarios adversos y esperar a que sus cuerpos se recuperen antes de que puedan comenzar de nuevo", dijo Shimada. "Esto nos da un punto de partida para estudiar la tolerancia en un formato controlado, y tal vezencuentre formas de mejorar los horarios de dosificación o incluso pretratar a los pacientes para que puedan hacer frente mejor a la toxicidad y sufrir menos lesiones en los tejidos ".
Shimada y Mitchison también arrojan luz sobre por qué la pérdida de peso es una característica tan común de la exposición a toxinas al analizar los biomarcadores genéticos y moleculares junto con los cambios en el peso corporal.
Encontraron que la actividad de expresión del factor de crecimiento similar a la insulina-1 Igf1 y otros tres genes asociados estaban fuertemente regulados hacia arriba o hacia abajo. En el conjunto de datos, la tasa de consumo de alimentos estaba más fuertemente relacionada con el peso corporal durantetiempo, como se esperaba, que podría explicarse en parte por el papel que juegan estos genes en los niveles de azúcar en la sangre. Estas señales parecen mediar colectivamente la comunicación de órgano a cuerpo como parte de la respuesta a la toxina, dijeron los autores.
El equipo también identificó un gen, Gdf15, que estaba relacionado con la supresión del apetito. Se sabe que la proteína codificada por este gen regula la alimentación al actuar sobre los receptores en el tronco encefálico. Se incrementó la actividad de expresión del gen Gdf15, particularmente en los riñones.una respuesta consistente a la lesión del tejido. La vía puede representar un mecanismo novedoso para la supresión del apetito y la pérdida de peso inducida por toxinas, pero se necesitan más estudios para aclarar su papel, dijeron los autores.
Debido a que el conjunto de datos se basa en modelos animales, los hallazgos no son aplicables inmediatamente en humanos, dijo Shimada. Además, los análisis computacionales revelaron grupos estadísticos de cambios inducidos por toxinas en los riñones y el hígado, pero no incluyen otro órganosistemas y probablemente pierdan respuestas exclusivas de un medicamento o no compartan similitudes con otras respuestas.
La metodología y los hallazgos, sin embargo, proporcionan nuevas ideas importantes sobre los biomarcadores y los mecanismos subyacentes a la respuesta a las toxinas y ofrecen un marco para futuras investigaciones, como estudios de toxicología más refinados en humanos, dijeron los autores.
"El diagnóstico de la enfermedad basado en datos es una meta eventual para los investigadores, y es absolutamente posible con acceso a datos de alta calidad como en nuestro artículo", dijo Shimada. "Creo que las características biológicas que descubrimos, y en particular la toleranciamecanismos, pueden, con más estudios, informar estrategias de tratamiento y quizás incluso el diseño de mejores medicamentos ".
Este trabajo fue apoyado por una Sociedad de Japón para la Promoción de la Investigación Científica en el Extranjero y los Institutos Nacionales de Salud 5P50GM107618.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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