La gran mayoría de los productos farmacéuticos empleados en el tratamiento de enfermedades humanas son de naturaleza orgánica, lo que significa que el componente activo es una molécula o una combinación de varias moléculas que está constituida por átomos de carbono e hidrógeno. Este rasgo se comparte contoda la materia viva, como proteínas, azúcares, grasas y ADN, también se basan en tales esqueletos de hidrocarburos, que difieren solo por disposición y su sustitución con una cantidad relativamente pequeña de otros elementos posibles principalmente oxígeno, nitrógeno, azufre y fósforo ". Nuestros cuerposno son más que un gran conjunto de miles de millones de moléculas de carbono o, en otras palabras, orgánicas ", dice Nuno Maulide, recientemente nombrado Científico del Año 2018 en Austria y Profesor de la Universidad de Viena. Debido a esta similitud, orgánicolos productos farmacéuticos son ideales para interactuar con el cuerpo humano, por ejemplo uniéndose a los receptores, lo que desencadena o inhibe una función deseada o no deseada.
Encontrar la llave que mejor se ajusta a la cerradura
El diseño de una molécula farmacéutica dirigida a una interacción específica con una estructura receptiva a menudo se conceptualiza mediante la analogía de una cerradura y una llave. "El receptor por ejemplo, una enzima tiene una estructura única cerradura y, por lo tanto, requiere una estructura únicaclave para interactuar. Debido a la necesidad de un ajuste exacto, la integridad estructural del compuesto farmacéutico es clave juego de palabras para asegurar su bioactividad beneficiosa ", explica Harald Sitte, profesor de la Universidad de Medicina de Viena y compañía.-autor del estudio.
Intentando escapar de la limpieza
Sin embargo, al igual que los nutrientes son metabolizados por el cuerpo, los productos farmacéuticos que ingresan al cuerpo compuestos por los mismos componentes esenciales, carbono, hidrógeno, ... también se degradan por las mismas enzimas que metabolizan y eliminan nuestros componentes alimenticios."Este tipo de maquinaria de limpieza es esencial para nuestro cuerpo con el fin de protegerse a sí mismo; las moléculas que no son deseadas y podrían tener efectos negativos deben eliminarse rápidamente. Desafortunadamente, dicha maquinaria a menudo es indiscriminada y los productos farmacéuticos también se metabolizarán tan pronto como seanentrar en contacto con el cuerpo ", explica Christopher Teskey, PostDoc en el grupo Maulide y primer autor conjunto del estudio. Esto puede alterar la estructura de los productos farmacéuticos y, por lo tanto, también eliminar sus propiedades beneficiosas." Grandes partes de esta degradación ocurren precisamente en elunión de átomos de carbono e hidrógeno enlaces CH, que pueden romperse o alterarse para formar nuevos compuestos que pueden eliminarse más fácilmente del cuerpo por excreción.son enlaces intrínsecamente débiles, lo que significa que la oxidación puede tener lugar fácilmente ", explica Pauline Adler, ex PostDoc en el grupo Maulide y el otro primer autor conjunto del estudio."¡En última instancia, es una carrera para escapar de la limpieza! Mientras más tiempo un farmacéutico beneficioso pueda escapar de esta persecución del gato y el ratón con las enzimas del metabolismo, más tiempo se sentirá su efecto beneficioso en el cuerpo", bromea Maulide.
Una solución inteligente: el intercambio de H con F puede ser un 2 en 1
Por lo tanto, es obvio que, si los puntos débiles estructurales de las moléculas del fármaco pudieran eliminarse o mitigarse, su estabilidad metabólica podría aumentar significativamente. Los químicos descubrieron hace algunos años que el reemplazo estratégico de enlaces CH especialmente débiles con enlaces CF mucho más fuertespuede ser un enfoque altamente gratificante en esta dirección. Si bien el hidrógeno y el flúor son claramente diferentes en algunos aspectos, sus tamaños son comparables y, por lo tanto, se puede suponer que la sustitución de H por F tiene un efecto mínimo en la estructura de la clave farmacéutico. "Aún más, debido a estas propiedades electrónicas diferentes, un átomo de flúor ubicado estratégicamente puede establecer interacciones adicionales con su objetivo bloqueo, mejorando así la actividad deseada", explica Maulide. "Además, la introducción de flúor en unLa molécula del fármaco puede alterar sus propiedades de tal manera que el cuerpo pueda absorberla más fácilmente mayor biodisponibilidad, una vez queaumentar aumentando la cantidad de droga que puede encontrar e interactuar con su receptor.¡Realmente puede ser una situación 2 en 1! ", Afirma Daniel Kaiser, ex estudiante de doctorado del grupo Maulide y coautor del estudio.
El desafío de reemplazar H con F: si solo pudieras usar pasta de dientes
Si bien la introducción de flúor puede tener esta amplia gama de efectos beneficiosos en un producto farmacéutico, su colocación en moléculas orgánicas a menudo está lejos de ser trivial. Los métodos más comunes de fluoración involucran reactivos altamente reactivos, corrosivos y a veces tóxicos. Estos reactivos están basadosen átomos de flúor cargados positivamente F +, que son mucho más caros y difíciles de manejar que sus equivalentes de fluoruro F- cargados negativamente el anión fluoruro en sí es comúnmente conocido, por ejemplo, como un componente de la pasta de dientes.
Una solución simple y la primera demostración
El grupo de investigación del Prof. Nuno Maulide Instituto de Química Orgánica, Universidad de Viena ha descubierto un método fácil y selectivo para la introducción de átomos de flúor en moléculas orgánicas utilizando el anión fluoruro F- ampliamente disponible ".los químicos han tratado de introducir flúor mediante el uso de moléculas orgánicas polarizadas negativamente que pueden reaccionar con un reactivo F +. Simplemente hicimos lo contrario: ¡cambie la polaridad de la molécula orgánica para que podamos usar el mismo fluoruro que tiene en la pasta de dientes! ", dice entusiasmado Maulide.Es importante destacar que este enfoque emplea materiales de partida baratos, es operacionalmente simple y ofrece altos rendimientos de los productos en cortos períodos de tiempo.
En el trabajo publicado, varios análogos fluorados de agentes bioactivos comunes se sintetizaron fácilmente, sobre todo fluoro-Citalopram ". La molécula madre Citalopram es un antidepresivo de gran éxito utilizado en el tratamiento de la depresión clínica. Interactúa con el transportador de serotonina SERTy aumenta la concentración sináptica de serotonina para aliviar los síntomas depresivos ", explica Sitte. En colaboración con el grupo del profesor Harald Sitte MedUni Vienna, el profesor Maulide y su equipo pudieron establecer que la actividad de Citalopram se mantieneinserción de un átomo de flúor. Significativamente, mientras se mantiene la actividad a pesar del cambio estructural, se espera que otros factores farmacológicos, como la estabilidad metabólica y la biodisponibilidad, mejoren como consecuencia de la fluoración. Por lo tanto, los equipos creen que fluoro-Citalopram podríapresentar una alternativa viable al análogo no fluorado.
La química abre la puerta
"Tener un método para intercambiar H con F en condiciones tan simples no es más que el comienzo. Ahora podemos imaginar hacer este intercambio en una gama de otros productos farmacéuticos y estudiar las propiedades de los nuevos análogos resultantes. Desde el intercambio de H conF también es una técnica que puede ser relevante para la industria de materiales, puede comprender por qué estamos entusiasmados con este trabajo ", explica Maulide." Este es un gran ejemplo del poder de la química: porque somos capaces de manipular la estructurade materia a nivel molecular con precisión atómica, podemos abrir puertas que de otro modo permanecerían cerradas a la imaginación ", cierra Maulide.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Viena . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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