El daño del ADN ocurre en nuestras células todo el tiempo debido a agentes externos, como la exposición al sol, o agentes internos, como especies reactivas de oxígeno. Para detectar y reparar lesiones de ADN, las células han evolucionado la respuesta al daño del ADN. Activación de esta respuestasustenta la integridad del genoma, que es crucial para prevenir la aparición de muchas patologías humanas, incluidos los trastornos hematológicos, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer.
El daño en el ADN provoca alteraciones transitorias pero profundas en los programas de expresión génica celular. El trabajo anterior ha establecido que las células necesitan cerrar la transcripción génica por la ARN polimerasa II para facilitar la reparación del ADN y limitar la producción de transcripciones anormales.
En un estudio que apareció en línea el 26 de febrero en la revista célula molecular , los investigadores de la Universidad de Helsinki ahora han agregado una nueva arruga a la historia. El esfuerzo de colaboración dirigido por el laboratorio Barborič ha descubierto que la activación de la transcripción de genes es igualmente importante para la forma en que las células se enfrentan al ataque genotóxico.
La transcripción de un gen típico en organismos multicelulares consta de muchas fases. Poco después de que la polimerasa comienza a transcribirse, se detiene debido a las acciones de los factores de alargamiento de la transcripción negativa. Liberando la pausa por el factor de alargamiento de la transcripción positivo b P-TEFb,que es una CDK9 / CycT quinasa heterodimérica, ha surgido como un paso crítico limitante de la velocidad que permite la transcripción al extremo del gen. Añadiendo otra capa de regulación, una fracción importante de P-TEFb reside dentro del complejo 7SK snRNP en el que la quinasala actividad de CDK9 está reprimida, lo que impide la activación génica no verificada.
Con la combinación de técnicas bioquímicas y de genoma completo, los investigadores han descubierto que el estrés genotóxico activa P-TEFb a través de RBM7, una proteína de unión a ARN que anteriormente estaba vinculada a facilitar la degradación del ARN. Al activar la vía de transducción de señales p38 MAPK,el RBM7 fosforilado interactúa con 7SK snRNP para desencadenar la liberación de P-TEFb.
Posteriormente, la quinasa activa se reubica en cromatina, desencadenando la inducción de miles de unidades de transcripción cortas y no codificantes. Es importante destacar que los autores mostraron que la respuesta transcripcional es crítica para la supervivencia de las células estresadas. Cuando interfieren con el RBM7-Eje P-TEFb, las células se volvieron hipersensibles a los agentes inductores de daño en el ADN, lo que condujo a su desaparición.
"A medida que llegaban los resultados, el panorama general comenzó a surgir. Descubrimos cómo y por qué CDK9 se activa con el estrés genotóxico", dice Andrii Bugai, estudiante de doctorado en el laboratorio y primer autor del estudio.
"En el análisis final no hay alternativas: las células inducen la transcripción de genes o morirán"
"En tiempos de crisis, los guantes están apagados. Las células eliminan la represión de una quinasa transcripcional principal, que a su vez elimina el obstáculo principal para la elongación efectiva de la polimerasa en genes clave de respuesta al daño de ADN y pro-supervivencia", dice Matja? Barborič,Sigrid Jusélius Investigador principal y autor principal que encabezó el trabajo.
"En retrospectiva, algunas piezas de la historia ya estaban allí, pero con nuevos enfoques experimentales, pudimos descifrar la ruta transcripcional crítica y conectar los puntos".
El trabajo emergente muestra que la prosperidad de las células cancerosas puede depender de la adicción a los reguladores de la expresión génica, incluidas las cinasas transcripcionales como CDK9. Se han desarrollado inhibidores altamente específicos de CDK9, y algunos ya están entrando en ensayos clínicos. Dado que el nuevoestudio identificó CDK9 en el núcleo de la respuesta al daño del ADN celular, los autores son optimistas sobre las perspectivas de nuevas intervenciones contra el cáncer.
"Debido a que los medicamentos quimioterapéuticos pueden activar la respuesta al daño del ADN, la destrucción de las células cancerígenas inducidas por el fármaco podría mejorarse en gran medida cuando se combina con inhibidores farmacológicos específicos de CDK9. Este enfoque combinatorio o sus derivados podrían ser un camino importante en nuestra batalla contra el cáncer,"dice Barborič.
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Materiales proporcionado por Universidad de Helsinki . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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