las enzimas de reparación del ADN ayudan a las células a sobrevivir al daño de sus genomas, que surge como un subproducto normal de la actividad celular y también puede ser causado por toxinas ambientales. Sin embargo, en ciertas situaciones, la reparación del ADN puede ser dañina para las células, provocando una respuesta inflamatoriaque produce daño tisular severo
La profesora del MIT, Leona Samson, ahora ha determinado que la inflamación es un componente clave de la forma en que ocurre este daño en las células fotorreceptoras en las retinas de los ratones. Hace unos 10 años, ella y sus colegas descubrieron que la iniciación hiperactiva de los sistemas de reparación del ADN puede conducir apara el daño de la retina y la ceguera en ratones. La enzima clave en este proceso, conocida como Aag glicosilasa, también puede causar daño en otros tejidos cuando se vuelve hiperactiva.
"Es otro caso en el que, a pesar del hecho de que la inflamación existe para protegerlo, en algunas circunstancias puede ser dañino, cuando es hiperactivo", dice Samson, profesor emérito de biología e ingeniería biológica y autor principal del estudio..
La glucosilasa Aag ayuda a reparar el daño en el ADN causado por una clase de medicamentos conocidos como agentes alquilantes, que se usan comúnmente como medicamentos de quimioterapia y también se encuentran en contaminantes como el humo del tabaco y el escape de combustible. No se ha visto daño retinal por estos medicamentos.en pacientes humanos, pero los agentes alquilantes pueden producir un daño similar en otros tejidos humanos, dice Samson. El nuevo estudio, que revela cómo la hiperactividad de Aag conduce a la muerte celular, sugiere posibles objetivos para medicamentos que podrían prevenir dicho daño.
Mariacarmela Allocca, ex postdoc del MIT, es la autora principal del estudio, que aparece en la edición del 12 de febrero de Señalización científica . El asistente técnico del MIT Joshua Corrigan, el ex postdoc Aprotim Mazumder y la ex asistente técnica Kimberly Fake también son autores del artículo.
Un círculo vicioso
En un estudio de 2009, Samson y sus colegas encontraron que un nivel relativamente bajo de exposición a un agente alquilante condujo a tasas muy altas de daño retiniano en ratones. Los agentes alquilantes producen tipos específicos de daño en el ADN, y la Acos glucosilasa normalmente inicia la reparación deSin embargo, en ciertos tipos de células que tienen niveles más altos de Aag, como los fotorreceptores de ratón, la hiperactividad de la enzima desencadena una cadena de eventos que eventualmente conduce a la muerte celular.
En el nuevo estudio, los investigadores querían averiguar exactamente cómo sucede esto. Sabían que Aag era hiperactiva en las células afectadas, pero no sabían exactamente cómo estaba conduciendo a la muerte celular o qué tipo de muerte celular eraInicialmente, los investigadores sospecharon que se trataba de apoptosis, un tipo de muerte celular programada en la que una célula moribunda se descompone gradualmente y es absorbida por otras células.
Sin embargo, pronto encontraron evidencia de que otro tipo de muerte celular llamada necrosis representa la mayor parte del daño. Cuando Aag comienza a tratar de reparar el daño del ADN causado por el agente alquilante, corta tantas bases de ADN dañadas que hiperactiva unenzima llamada PARP, que induce necrosis. Durante este tipo de muerte celular, las células se separan y derraman su contenido, lo que alerta al sistema inmunitario de que algo está mal.
Una de las proteínas secretadas por las células moribundas, conocida como HMGB1, estimula la producción de productos químicos que atraen a las células inmunes llamadas macrófagos, que penetran específicamente en la capa fotorreceptora de la retina. Estos macrófagos producen especies de oxígeno altamente reactivas, moléculas que crean másdañar y hacer que el ambiente sea aún más inflamatorio. Esto a su vez causa más daño en el ADN, lo cual es reconocido por Aag.
"Eso empeora la situación, porque la glucosilasa Aag actuará sobre las lesiones producidas por la inflamación, por lo que obtienes un círculo vicioso, y la reparación del ADN provoca más y más degeneración y necrosis en la capa de fotorreceptores", dice Samson.
Nada de esto sucede en ratones que carecen de Aag o PARP, y no ocurre en otras células del ojo o en la mayoría de los tejidos del cuerpo.
"Me sorprende lo segmentado que es esto. Las otras células en la retina no se ven afectadas en absoluto, y deben experimentar la misma cantidad de daño en el ADN. Entonces, una posibilidad es que tal vez no expresen Aag, mientras que el fotorreceptorlas células lo hacen ", dice Samson.
"Estos estudios moleculares son emocionantes, ya que han ayudado a definir la fisiopatología subyacente asociada con el daño de la retina", dice Ben Van Houten, profesor de farmacología y biología química en la Universidad de Pittsburgh, que no participó en el estudio ".La reparación del ADN es esencial para la herencia fiel del material genético de una célula. Sin embargo, la acción misma de algunas enzimas de reparación del ADN puede producir la producción de intermedios tóxicos que exacerban la exposición a los agentes genotóxicos ".
efectos variables
Los investigadores también encontraron que la inflamación y la necrosis de la retina eran más graves en ratones machos que en hembras. Sospechan que el estrógeno, que puede interferir con la actividad de PARP, puede ayudar a suprimir la vía que conduce a la inflamación y la muerte celular.
El laboratorio de Samson descubrió previamente que la actividad de Aag también puede exacerbar el daño al cerebro durante un accidente cerebrovascular, en ratones. El mismo estudio reveló que la actividad de Aag también empeora la inflamación y el daño tisular en el hígado y los riñones después de la privación de oxígeno.También se ha visto la muerte en el cerebelo del ratón y en algunas células pancreáticas y de médula ósea.
Los efectos de la hiperactividad de Aag se han estudiado poco en humanos, pero hay evidencia de que las personas sanas tienen niveles muy variables de la enzima, lo que sugiere que podría tener diferentes efectos en diferentes personas.
"Presumiblemente, hay algunos tipos de células en el cuerpo humano que responderían de la misma manera que los fotorreceptores de ratón", dice Samson. "Es posible que no sean el mismo conjunto de células".
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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