Se está desarrollando nueva información sobre los controles genéticos de un punto de inflexión temprano en el embarazo. A medida que la pequeña masa celular divisoria, el blastocisto, viaja desde el oviducto y se aloja en la pared del útero, las células deben salir de su preimplantaciónestado y estar listo para el desarrollo posterior a la implantación.
La incapacidad de los embriones para incrustarse en el revestimiento uterino es una causa principal de infertilidad humana. Muchos embarazos se detienen repentinamente en esta etapa, a menudo antes de que las mujeres se den cuenta de que habían concebido.
Los cambios importantes dentro de las células de blastocisto son críticos para guiar el embarazo con éxito a través de la etapa de implantación.
"Sin embargo, hoy sabemos poco acerca de los genes que controlan estas células durante la implantación", dijo Hannele Ruohola-Baker, profesora de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y directora asociada del Instituto de Medicina UW para Células Madre y RegenerativasMedicamento.
Ella y Julie Mathieu, profesora asistente de medicina comparada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, han diseñado una pantalla de edición de genes CRISPR-Cas9 para estudiar los genes involucrados en las etapas previas y posteriores a la implantación del desarrollo embrionario. Colaboraron con PatrickPaddison, un científico del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson que estudia genómica funcional. Su investigación comenzó con una pantalla CRISPR de genoma completo para genes relevantes.
Si bien muchos genes parecían ser importantes para salir del estado previo a la implantación, decidieron concentrarse en la foliculina o FLCN. Ya se sospecha que este gen es un supresor tumoral.
"Descubrimos que cuando falta este gen, las células en el blastocisto mantienen su estado pluripotente y no pueden dejarlo para entrar en su etapa de implantación", dijo Ruohola-Baker. Los hallazgos se publicaron el 7 de febrero Comunicaciones de la naturaleza .
"Al utilizar la edición CRISPR-Cas9 para eliminar este gen, vimos que el gen no era necesario para el desarrollo embrionario previo a la implantación, pero que las células madre embrionarias no podrían moverse hacia el estado posterior a la implantación si se elimina este gen,"dijeron los investigadores.
Los investigadores encontraron una forma de rescatar a las células de blastocisto de esta incapacidad para avanzar a su siguiente fase.
Lo hicieron inhibiendo la vía Wnt, un tipo de señal celular, activa en cada rama del reino animal, que regula el desarrollo temprano y, más tarde, mantiene los tejidos corporales. Una de sus funciones es decirle a las células querenovar.
Los experimentos indicaron que Wnt fue el culpable de bloquear las células blastocísticas cuyo gen FLCN había sido eliminado por la edición CRISPR, dijeron los investigadores.
Los investigadores también explicaron que los pacientes con mutaciones naturales en su gen FLCN, como aquellos con síndrome de Birt Hogg Dube, tenían problemas con un cierto factor de transcripción llamado TFE3. Los factores de transcripción determinan qué genes se activan para producir proteínas y dóndey cuándo puede tener lugar esta producción.
En células con mutaciones de FLCN, el factor de transcripción TFE3 permanece por error dentro del núcleo el centro de gestión de la célula, en lugar de dirigirse a donde pertenece. En ese punto del calendario embrionario, debería estar en el citoplasma de la célula, el líquidoy contenidos que llenan otras áreas de la celda.
"Su presencia en el núcleo de las células madre embrionarias con la mutación FLCN está activando de alguna manera sus genes diana e inhibiendo el desarrollo embrionario", anotaron los investigadores. "Presumimos que la activación de las vías Wnt por TFE3 en las células embrionariasla falta del gen FLCN impide que las células salgan del estado de preimplantación "
Los investigadores buscaron las proteínas que se unían a la foliculina. En colaboración con el biólogo del desarrollo Randall Moon, profesor de farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, el equipo demostró que los complejos de proteínas que contenían foliculina diferían en el pre yestados posteriores a la implantación.
Según los investigadores, los componentes de estas proteínas fueron una gran pista para los posibles mecanismos del gen FLCN en la transición de implantación.
Resulta que estas proteínas están asociadas con la vía mTor objetivo de la rapamicina en los mamíferos, parte del sistema de monitoreo de supervivencia en las células. MTor ayuda a las células a detectar una variedad de señales ambientales para administrar su energía y nutrientes en consecuencia.La vía también se está investigando en varias enfermedades, incluida la diabetes tipo 2, los trastornos del envejecimiento y el cáncer.
Es por eso que aprender sobre los controles genéticos, las interacciones proteicas y las vías de señalización en el desarrollo embrionario y la infertilidad también podría ayudar a revelar los mecanismos de las enfermedades comunes en la edad adulta.
"Dicha investigación podría ayudar a los científicos a analizar qué vías podrían dirigirse para revertir los síntomas de ciertos cánceres de riñón, algunas otras formas de cáncer e incluso algunas enfermedades pulmonares", dijeron los investigadores
Las líneas de células madre para este estudio fueron desarrolladas por Carol Ware, profesora de medicina comparada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, y directora de las instalaciones de células madre de Tom y Sue Ellison. Yulian Wang, profesora asistente de investigación en ciencias de la computación e ingenieríaen la UW Paul G. Allen School, dirigió los aspectos de biología computacional del proyecto. El 7 de febrero Comunicaciones de la naturaleza el documento, "Folliculin regula las vías mTORC1 / 2 y WNT en la pluripotencia humana temprana", proporciona una lista completa de colaboradores para este proyecto.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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