Los casetes experimentales de terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne se han modificado para ofrecer un mejor rendimiento. Los casetes, que llevan la terapia a las células musculares, contienen versiones más nuevas de un gen de tratamiento miniaturizado. La microdistrofina, como se llama el tratamiento, tieneha sido reestructurado para mejorar su funcionalidad.
Las versiones renovadas se desarrollaron y probaron en los laboratorios de UW Medicine en modelos animales de distrofia muscular. Los resultados se publicarán el 1 de febrero en terapia molecular , un diario de Cell Press.
La distrofia muscular de Duchenne es un trastorno genético que acorta la vida y se caracteriza por una debilidad muscular debilitante que empeora con el tiempo. La afección afecta casi exclusivamente a los hombres. Es causada por mutaciones del cromosoma X que interfieren con la producción de distrofinas, que desarrollan y mantienen músculos sanos..
Los vectores virales se están explorando como buques de carga para administrar terapia génica para varios tipos de enfermedades. Para la distrofia muscular de Duchenne, los investigadores están diseñando y probando vectores que envían terapia directamente a las células musculares. Algunos de estos vectores se dirigen a las mutaciones. Otros lleganun gen de distrofina sintética.
Los vehículos que llevan el tratamiento se vuelven a formar a partir de pequeños virus adenoasociados. Estos virus reutilizados aún pueden ingresar a las células humanas. Los virus adenoasociados no causan infecciones, pero pueden provocar una respuesta inmune que generalmente es leve.
Las versiones anteriores de los casetes de tratamiento desarrollados por UW Medicine mejoraron la función muscular en estudios de laboratorio anteriores, pero no completamente. Eso se debe en parte a que los científicos tienen que condensar el enorme gen de la distrofina para que encaje en el virus de transporte.
Jeffrey S. Chamberlain, profesor de neurología, medicina y bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, ha estado continuamente involucrado en esta investigación, desde la invención de los casetes de terapia génica originales de su laboratorio hasta su reciente renovación. Su grupo fue elprimero en mostrar que los vectores virales adenoasociados podrían entregar genes a los músculos de todo el cuerpo.
Chamberlain está afiliado al Instituto de Medicina de Células Madre y Medicina Regenerativa de la UW Medicine. También tiene la Cátedra McCaw de Distrofia Muscular y dirige el Centro de Investigación Especializada en Distrofia Muscular Senador Paul D. Wellstone en Seattle. El Centro reúne a científicos y clínicosde varias instituciones para investigar los mecanismos subyacentes de varias distrofias musculares y buscar tratamientos, con la esperanza de detener la progresión de la enfermedad.
La distrofia muscular de Duchenne puede eliminar la capacidad de caminar. Eventualmente, la afección también afecta los músculos cardíacos y respiratorios. Hasta hace poco, los jóvenes con la enfermedad no vivían más allá de la edad adulta temprana y sucumbían a insuficiencia cardíaca o respiratoria.
Los nuevos enfoques de terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne se probaron en animales con una mutación genética similar. Los casetes se administraron mediante inyección intramuscular y administración sistémica.
Según el artículo de Chamberlain y Stephen Hauschka, biólogo muscular y profesor de bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, y otros investigadores del proyecto, los casetes más nuevos cumplieron su propósito mejor que las versiones anteriores. El tratamiento aumentó la fuerza muscular en los ratonesmientras protege contra las lesiones inducidas por contracción en algunos tipos de músculos. Su efectividad fue duradera.
"Estos resultados son alentadores para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne", dijo Chamberlain. "Nuestros estudios identificaron dos diseños que funcionan mejor que nuestra mejor construcción anterior".
Para crear mejores microdistrofinas, los investigadores introdujeron varios cambios estructurales en los materiales genéticos de tamaño reducido contenidos en los vectores. Los nuevos modelos llevan combinaciones únicas de cuatro a seis de las 24 repeticiones tipo espectrina que se encuentran en la distrofina de longitud completaproteína, e incluyen algunas diferencias en los dominios de bisagra. Los dominios de bisagra pueden afectar la función de la microdistrofina al afectar su flexibilidad. Los problemas de dominio de bisagra pueden hacer que la microdistrofina sea disfuncional. Las repeticiones de espectrina son una plataforma de ensamblaje para proteínas del citoesqueleto y también tienenotros roles
Uno de los transgenes de la próxima generación recluta la proteína asociada a la distrofina, la óxido nítrico sintasa neuronal. Ese transgén es un componente del candidato de transferencia de genes en investigación SGT-001, que se está evaluando para la seguridad y eficacia en pacientes con distrofia muscular de Duchenne enun ensayo clínico en curso. Solid Biosciences, una compañía de biotecnología del área de Boston, está llevando a cabo el ensayo clínico, que se llama IGNITE DMD.
Otros estudios de laboratorio podrían conducir a refinamientos funcionales adicionales en los casetes. Por ejemplo, se necesita más trabajo para determinar si una construcción genética, lo suficientemente pequeña como para ser empaquetada dentro de un vector, será suficiente para todos los grupos musculares. Además, una mejor expresión genéticapodría lograrse en músculos anatómicos como el corazón y el diafragma.
Además de Chamberlain y Hauschka, otros investigadores de UW Medicine en el proyecto fueron Julian N. Ramos, Katrin Hollinger, Niclas E. Bengtsson y James M. Allen.
Tres de los investigadores tienen patentes sobre las microdistrofinas. Chamberlain posee capital y forma parte del consejo asesor científico de Solid Biosciences.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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