Los científicos del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre y Centro de Distrofia Muscular de Duchenne de la UCLA han desarrollado un nuevo enfoque que podría usarse para tratar la distrofia muscular de Duchenne. La terapia génica de células madre podría ser aplicablepara el 60 por ciento de las personas con Duchenne, que afecta aproximadamente a 1 de cada 5,000 niños en los EE. UU. y es la enfermedad genética infantil mortal más común.
El enfoque utiliza una tecnología llamada CRISPR / Cas9 para corregir las mutaciones genéticas que causan la enfermedad. El estudio, dirigido por los coautores principales April Pyle y Melissa Spencer y el primer autor Courtney Young, se publicó en la revista Célula madre celular .
Los investigadores diseñaron el enfoque para que sea útil en un entorno clínico en el futuro.
"Es probable que este método esté a 10 años de ser probado en personas", dijo Spencer, profesor de neurología en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA, codirector del Centro de Distrofia Muscular Duchenne en la UCLA y miembro de Broad StemCell Research Center "Es importante que tomemos todas las medidas necesarias para maximizar la seguridad y al mismo tiempo ofrecer un tratamiento terapéutico a los pacientes en ensayos clínicos".
Duchenne generalmente ocurre a través de una mutación en un gen llamado distrofina, que produce una proteína con el mismo nombre. En personas sin la enfermedad, la proteína distrofina ayuda a fortalecer y conectar las fibras y células musculares. Hay cientos de mutaciones en el gen de la distrofinaeso puede conducir a la enfermedad, pero en el 60 por ciento de las personas con Duchenne, su mutación ocurrirá dentro de un punto caliente específico del gen.
Las mutaciones de Duchenne causan una producción anormalmente baja de la proteína distrofina, que a su vez hace que los músculos se degeneren y se debiliten progresivamente. Los síntomas generalmente comienzan en la primera infancia; los pacientes pierden gradualmente la movilidad y generalmente mueren de insuficiencia cardíaca o respiratoria alrededor de los 20 años.los medicamentos pueden tratar los síntomas de la enfermedad, pero ninguno puede detener la progresión de la enfermedad o mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes, y actualmente no hay forma de revertir o curar la enfermedad.
Centrándose en el punto caliente
La plataforma desarrollada por los investigadores de la UCLA se centra en el punto caliente del gen de la distrofina.
Para probar la plataforma, obtuvieron células de la piel de pacientes que dieron su consentimiento en el Centro de Distrofia Muscular de Duchenne, todos los cuales tenían mutaciones que se encontraban dentro del punto caliente del gen de la distrofina. Los investigadores reprogramaron las células para crear células madre pluripotentes inducidas en una FDAcompatible con el Centro de Investigación de Células Madre Amplias; el uso de esta instalación es un paso importante en el proceso a medida que la investigación preclínica avanza hacia ensayos clínicos en humanos. Las células madre pluripotentes inducidas, o células iPS, tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de humanocelular al tiempo que mantiene el código genético de la persona de la que se originaron.
A continuación, los científicos eliminaron las mutaciones de Duchenne en las células iPS utilizando una plataforma de edición de genes que desarrollaron que utiliza la tecnología CRISPR / Cas9. CRISPR significa "repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente y espaciadas regularmente". La plataforma apunta y elimina regiones específicasdel punto caliente del gen de la distrofina, que alberga el 60 por ciento de las mutaciones de Duchenne, que restaura la proteína faltante.
CRISPR / Cas9 es una reacción natural que las bacterias usan para combatir los virus. En 2012, los científicos descubrieron que podían adaptar el proceso para hacer cortes en secuencias específicas de ADN humano. Una parte del sistema CRISPR / Cas9 actúa como un sistema de navegación ypuede programarse para buscar una parte específica del código genético, por ejemplo, una mutación. La segunda parte del sistema puede eliminar las mutaciones del código genético y, en algunos casos, puede reemplazar la mutación con una secuencia genética normal.
Una vez que los investigadores de UCLA produjeron células iPS que estaban libres de mutaciones de Duchenne, diferenciaron las células iPS en músculo cardíaco y células del músculo esquelético y luego trasplantaron las células del músculo esquelético en ratones que tenían una mutación genética en el gen de la distrofina.
Descubrieron que las células musculares trasplantadas produjeron con éxito la proteína distrofina humana.
El resultado fue la mayor deleción jamás observada en el gen de la distrofina usando CRISPR / Cas9, y el estudio fue el primero en crear células iPS humanas corregidas que podrían restaurar directamente el tejido muscular funcional afectado por Duchenne. Anteriormente, los científicos habían usado CRISPR /Cas9 para reparar mutaciones que afectan a un número menor de personas con Duchenne, y en tipos de células que no eran necesariamente clínicamente relevantes.
"Este trabajo demuestra la viabilidad de usar una sola plataforma de edición de genes, más el poder regenerativo de las células madre para corregir mutaciones genéticas y restaurar la producción de distrofina para el 60 por ciento de los pacientes con Duchenne", dijo Pyle, profesor asociado de microbiología, inmunología y moleculargenética y miembro del Centro de Investigación Broad Stem Cell.
una conexión personal
Young, becaria predoctoral de la UCLA y presidenta de un grupo de estudiantes de la UCLA llamada Bruin Allies for Duchenne, es particularmente apasionada por la investigación de Duchenne porque tiene una prima con la enfermedad.
"Ya sabía que estaba interesado en la ciencia, así que después del diagnóstico de mi primo, decidí dedicar mi carrera a encontrar una cura para Duchenne", dijo Young. "Hace que todo sea mucho más significativo, sabiendo que lo estoy haciendoalgo para ayudar a todos los niños que vendrán después de mi primo. Siento que estoy contribuyendo y estoy emocionado porque el campo de investigación de Duchenne está avanzando en una dirección realmente positiva ".
La distrofia muscular de Duchenne es la más común y grave de las 30 formas de distrofia muscular.
Los investigadores de la UCLA planean desarrollar estrategias para probar la plataforma CRISPR / Cas9 específica de Duchenne para tratar la enfermedad en animales como el siguiente paso para perfeccionar un método que pueda usarse en humanos.
La plataforma CRISPR / Cas9 para Duchenne desarrollada por los científicos de la UCLA aún no está disponible en ensayos clínicos y no ha sido aprobada por la FDA para su uso en humanos.
La investigación fue apoyada por el Programa de Becas de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias, el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de los Institutos Nacionales de Salud, el Premio de Investigación de la Fundación Rose Hills, el Programa de Puentes del Instituto de Medicina Regenerativa de California y elCentro de Investigación de Células Madre Amplias de UCLA. La instalación que cumple con la FDA fue apoyada por una subvención del Instituto de Medicina Regenerativa de California.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Ciencias de la salud de Los Ángeles . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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