Los investigadores han identificado un nuevo objetivo potencial de inmunoterapia en el cáncer de páncreas, que hasta ahora ha sido notoriamente resistente al tratamiento con medicamentos de bloqueo del punto de control inmunitario eficaces contra una variedad de otros tipos de cáncer.
El equipo de investigación del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas descubrió la sobreexpresión del punto de control inmunitario VISTA en las células inmunes, especialmente los macrófagos, que infiltraron los tumores pancreáticos. Su documento se publicará en línea el viernes en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"VISTA es un objetivo terapéutico potencial en el cáncer de páncreas, y hay varios anticuerpos para bloquear VISTA en el desarrollo clínico", dijo el coautor principal Padmanee Sharma, MD, Ph.D., profesor de Genitourinary Medical Oncology and Immunology ".También se necesita hacer una investigación adicional para ver si podemos encontrar otros objetivos para estas células VISTA-positivas también ".
Los inhibidores del punto de control inmunitario actuales que desencadenan un ataque inmunitario contra el cáncer al bloquear los frenos PD-1 y CTLA-4 en las células T han sido ineficaces contra el cáncer de páncreas, uno de los cánceres más letales. La tasa de supervivencia a cinco años para pacientes con páncreasel cáncer es del 7 por ciento o menos
El equipo, liderado por Sharma y el Premio Nobel de 2018 Jim Allison, Ph.D., profesor y presidente de Inmunología, se propuso arrojar luz sobre la infiltración de células inmunes y la expresión de puntos de control que inhiben la inmunidad en el cáncer de páncreas al comparar esos tumoresal melanoma, el cáncer que es más vulnerable al bloqueo del punto de control inmunitario.
Primero analizaron la expresión de nueve genes inhibidores inmunes en 23 tumores de cáncer de páncreas extirpados quirúrgicamente no tratados y descubrieron que los resultados separaron a los pacientes en dos grupos, 11 con alta expresión de genes inhibidores y 12 con baja expresión.
Aquellos con baja expresión de inhibidores inmunes tuvieron una mediana de supervivencia de 37 meses versus 20 meses para el grupo de alta expresión, lo que indica un impacto inmune potencial en la supervivencia general.
Arquitectura tumoral: estroma y células malignas
Los tumores de cáncer de páncreas incluyen una alta densidad de estroma, células de soporte no malignas, mientras que el melanoma está en el otro extremo del espectro con un estroma mínimo. Estas diferencias entraron en juego en los análisis del equipo. Los tumores de páncreas estaban compuestos por 30 por cientocélulas malignas y 70 por ciento de estroma, mientras que esas proporciones se volcaron en los tumores de melanoma.
Sharma señala que, además de la proporción muy diferente de células del estroma, la arquitectura de los tipos de tumor también diverge. "En el melanoma, tiene una gran área de células malignas rodeadas por una capa delgada de estroma. Con el cáncer de páncreas, esmás como células cancerosas, estroma, células cancerosas, estroma "mezclado"
El análisis de 29 tumores de cáncer de páncreas no tratados y 44 melanomas no tratados encontró una mayor penetración de las células T inmunes atacantes en el melanoma, así como niveles más altos de células que expresan las moléculas de punto de control inhibitorio PD-1 y su ligando activador PD-L1, que se dirigen con éxitopor inhibidores para tratar el melanoma. Sin embargo, los tumores pancreáticos tenían una expresión mucho mayor de VISTA.
Aproximadamente un tercio de los tumores pancreáticos tenían una penetración de células T aproximadamente igual a la encontrada en el melanoma, pero las células T se concentraron principalmente en el estroma de los tumores, en lugar de las células malignas, mientras que se distribuyeron de manera uniforme entre las células cancerosasestroma en melanoma.
Para los investigadores, eso tiene sentido. "En el cáncer de páncreas, tienes mucho más estroma que células malignas en el tumor. ¿Por qué es eso? Creo que es cómo está creciendo el tumor", dijo Sharma.
Allison señaló que las células del estroma podrían estar manteniendo a las células T fuera de las células cancerosas.
VISTA y macrófagos
VISTA se expresa predominantemente en macrófagos: células inmunes de "gran devorador" que engullen y digieren microbios, restos celulares y células tumorales como parte de la respuesta inmune. Se sabe que VISTA desactiva las células T.
Si bien los investigadores encontraron una densidad aproximadamente igual de macrófagos CD68 positivos en ambos tipos de tumores, en el cáncer de páncreas se concentraron nuevamente en el estroma. Los macrófagos en los tumores de páncreas tenían una expresión mucho mayor de VISTA.
Una comparación por separado de tres tipos de tumor pancreático: tumores primarios no tratados, metastásicos tratados y primarios pretratados antes de la cirugía, encontró una baja penetración de células T en los tumores metastásicos y niveles elevados de VISTA en los tumores primarios y metastásicos no tratados.
El análisis de siete muestras pancreáticas encontró que los macrófagos CD68 positivos tenían distintas vías PD-L1 y VISTA que inhiben la respuesta inmune por separado. Los experimentos con células T tomadas de tumores de tres pacientes con cáncer pancreático metastásico mostraron que una vía VISTA activa disminuyó la T activalas respuestas celulares en el tumor en un mayor grado que la inhibición de PD-L1. Esto sugiere que el tratamiento con inhibición de PD-1 / PD-L1 podría fallar porque una vía VISTA no tratada aún suprime la respuesta inmune.
Colaboración del Programa Moon Shots
La investigación futura incluirá la exploración de estrategias de terapia de combinación para aumentar la infiltración de células T, posiblemente usando la inhibición del punto de control anti-CTLA-4, más un anticuerpo VISTA para atacar a los macrófagos, dijo Sharma.
Allison y Sharma lideran la plataforma de inmunoterapia del MD Anderson, que caracteriza completamente la respuesta inmune a los tumores y al tratamiento a través de la monitorización inmune de las muestras tumorales antes, durante y después del tratamiento. El equipo de la plataforma trabajó con el Pancreatic Cancer Moon Shot ™ y el Melanoma Moon Shot del MD Anderson™, parte del programa Moon Shots Program ™ de la institución, un esfuerzo de colaboración para acelerar el desarrollo de descubrimientos científicos en avances clínicos que salvan la vida de los pacientes.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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