Los investigadores de UT Health San Antonio, en colaboración con la Clínica Mayo y la Escuela de Medicina Wake Forest, son los primeros en publicar resultados sobre el tratamiento de una enfermedad mortal relacionada con la edad en pacientes humanos con medicamentos llamados senolíticos. Los hallazgos se publicaron en enero4 por la revista EBioMedicine, que es publicado por The Lancet.
Los senolíticos se dirigen a la senescencia celular, un proceso en el cual las células dañadas, en lugar de morir, persisten y se vuelven tóxicas para las células que las rodean. Se ha demostrado que la senescencia celular impulsa múltiples enfermedades relacionadas con la edad, incluida la fibrosis pulmonar idiopática FPI, una enfermedad crónica, enfermedad irreversible y progresiva que resulta en cicatrización de los pulmones.En estudios con animales, dirigido por los colaboradores de Mayo Clinic James Kirkland, MD, Ph.D .; Nathan LeBrasseur, Ph.D., MS, y Tamara Tchkonia, Ph.D., los senolíticos eliminaron selectivamente estas células tóxicas en ratones que modelan IPF.
Una enfermedad letal para la cual hay pocas opciones
"IPF es una enfermedad pulmonar fibrótica devastadora y progresiva con una mediana de supervivencia de menos de cinco años en adultos recién diagnosticados, generalmente mayores de 60 años", dijo Anoop M. Nambiar, MD, MS, profesor asociado de medicina en UT HealthSan Antonio y director fundador del Programa de Enfermedad Pulmonar Intersticial de la universidad, uno de los 60 Centros de Atención de la Fundación de Fibrosis Pulmonar en los Estados Unidos. El Dr. Nambiar es coautor principal del manuscrito de investigación e inscribió a 12 de los pacientes en UT Health San Antonio yel sistema de atención médica para veteranos del sur de Texas.
A pesar de la disponibilidad actual de dos terapias aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Que pueden retrasar la progresión de la enfermedad en algunos pacientes con FPI, el pronóstico sigue siendo malo y es peor que para muchos tipos de cáncer comunes, dijo el Dr. Nambiar. El trasplante de pulmón puede salvar vidas., pero a menudo es solo una opción para pacientes más jóvenes y saludables. "Sigue habiendo una importante necesidad insatisfecha de tratamientos más seguros y mejores para pacientes con FPI", dijo el Dr. Nambiar.
Pacientes inscritos en Texas, Carolina del Norte
En este primer estudio piloto en humanos, los investigadores inscribieron a 14 adultos mayores diagnosticados con FPI estable, principalmente leve a moderada. Los participantes se inscribieron en UT Health San Antonio, que sirvió como el sitio principal de reclutamiento de pacientes, yLa escuela de medicina de Wake Forest, que inició el ensayo y sirvió como centro de coordinación del estudio. "Aunque pequeño, este estudio piloto marca un gran avance en la forma en que tratamos enfermedades relacionadas con la edad como la FPI", dijo Jamie Justice, Ph.D.profesor asistente en la escuela de medicina de Wake Forest, co-investigador principal y autor del estudio correspondiente. "Aquí, nos hemos centrado terapéuticamente en un sello biológico fundamental del envejecimiento que está implicado en la FPI, y mostramos resultados tempranos pero prometedores por primera vez en humanospacientes. Este pequeño estudio representa un cambio de paradigma importante en la estrategia de tratamiento ".
Cada participante recibió dos fármacos senolíticos, dasatinib y quercetina DQ, tomados por vía oral durante tres días consecutivos cada semana durante tres semanas consecutivas nueve dosis en total. Todos los pacientes pudieron cumplir con este régimen sin interrumpir el estudio.drogas
El equipo de investigación midió los químicos de laboratorio clínico antes y después de la administración de DQ, y realizó semanalmente cuestionarios rigurosos de síntomas de salud, calidad de vida y efectos secundarios para obtener evidencia preliminar de seguridad y tolerabilidad. El equipo también evaluó marcadores de función física incluyendo seisdistancia de caminata de un minuto, velocidad de caminata, repeticiones de sentado a de pie, un índice de fragilidad basado en químicos de laboratorio clínico y ensayos biológicos de proteínas asociadas a la senescencia secretadas por las células tóxicas.
Resultados
Las mejoras más consistentes después de la terapia senolítica se observaron en la movilidad de los participantes. La prueba de caminata de seis minutos, las repeticiones cronometradas sentado y de pie y otras medidas mejoraron significativamente después de completar el tratamiento. La mayoría de los pacientes mostraron ganancias de movilidad desuperior al 5 por ciento. Otros marcadores de función física, como la fuerza de prensión y las pruebas de función pulmonar, no cambiaron.
"Ningún tratamiento farmacológico, incluidos los medicamentos antifibróticos disponibles, ha demostrado estabilizar, y mucho menos mejorar, la distancia de caminata de seis minutos de un paciente con FPI", dijo el Dr. Nambiar. "Pero en este estudio piloto de DQ, los participantes'distancia de caminata de seis minutos mejoró un promedio de 21.5 metros.
"Debemos ser cautelosos acerca de si este hallazgo es verdadero en base a este pequeño estudio sin un grupo de control con placebo", dijo el Dr. Nambiar. "Sin embargo, este y otros resultados justifican un estudio adicional en ensayos aleatorizados y controlados más grandes".
preliminar pero alentador
"La senescencia celular está emergiendo claramente como un jugador principal en el envejecimiento", dijo el coautor del manuscrito Nicolas Musi, MD, profesor de medicina en UT Health San Antonio y director del Instituto Sam and Ann Barshop de Estudios de Longevidad y Envejecimiento de la universidad."Anteriormente, no existían datos publicados que demostraran que los medicamentos dirigidos a la senescencia celular podrían administrarse de manera segura a pacientes mayores, o que podrían usarse para tratar enfermedades del envejecimiento como la FPI. La investigación piloto que hemos informado es preliminar pero alentadora".
Dasatinib y quercetina están aprobados por la FDA de EE. UU. Para otras indicaciones. Además, son efectivos para eliminar las células senescentes originadas en diferentes tipos de células.
"Esta es la misma combinación de medicamentos que se demostró que mejora la patología en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, que nuestro grupo, incluido el Dr. Miranda Orr de UT Health San Antonio, demostró hace tres meses por primera vez", dijo el Dr.Dijo Musi
Los efectos secundarios no interrumpieron el tratamiento
Los efectos secundarios más frecuentes informados después de la terapia DQ fueron de gravedad leve a moderada, incluidos síntomas respiratorios como tos y falta de aliento, y molestias gastrointestinales o acidez estomacal. Algunos pacientes informaron irritación de la piel o hematomas relacionados con biopsias de tejidos obtenidas para mediciones biológicaspropósitos
Limitaciones y objetivos
Este estudio piloto tiene limitaciones obvias. Primero, era pequeño 14 pacientes, y se necesita un número sustancialmente mayor de participantes en la investigación para evaluar definitivamente el cambio en los marcadores biológicos de la senescencia celular. Además, el estudio no incluyó un grupo de controlde los pacientes con FPI que tomaron un placebo en lugar de los senolíticos. "Por lo tanto, cualquier mejora en la función física debe interpretarse con precaución y requerir un estudio adicional", dijo el Dr. Nambiar.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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