Las enfermedades infecciosas matan a millones de personas cada año, pero la búsqueda de tratamientos se ve obstaculizada por el hecho de que los ratones de laboratorio no son susceptibles a algunos virus humanos, incluidos los asesinos como el virus de inmunodeficiencia humana VIH. Durante décadas, los investigadores han recurrido a los ratonescuyos sistemas inmunes han sido "humanizados" para responder de manera similar a los humanos.
Ahora, un equipo de la Universidad de Princeton ha desarrollado una forma integral de evaluar cómo las respuestas inmunes de los ratones humanizados se comparan con los humanos reales. El equipo de investigación analizó las respuestas inmunes del ratón y del ser humano a una de las vacunas más fuertes conocidas, una vacuna contra la fiebre amarillallamado YFV-17D. La comparación de estas "firmas de vacunas" mostró que un ratón humanizado recientemente desarrollado desarrollado en Princeton comparte respuestas significativas del sistema inmunitario con humanos. El estudio fue publicado en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
"Comprender las respuestas inmunes a los patógenos humanos y las posibles vacunas sigue siendo un desafío debido a las diferencias en la forma en que nuestro sistema inmunitario humano responde a los estímulos, en comparación con, por ejemplo, el de ratones, ratas u otros animales convencionales", dijo Alexander Ploss, profesor asociadode biología molecular en la Universidad de Princeton. "Hasta ahora faltaba un método riguroso para probar la funcionalidad del sistema inmunitario humano en un modelo de este tipo. Nuestro estudio destaca un paradigma experimental para abordar esta brecha".
Los ratones humanizados se han utilizado en la investigación de enfermedades infecciosas desde fines de la década de 1980. Sin embargo, sin comparaciones rigurosas, los investigadores saben poco sobre qué tan bien los ratones predicen las respuestas humanas, como la producción de células y anticuerpos para combatir infecciones.
Para abordar este problema, los investigadores expusieron a los ratones a la vacuna YFV-17D, que está hecha de un virus de la fiebre amarilla vivo debilitado o atenuado. Las vacunas protegen contra futuras infecciones al provocar la producción de anticuerpos y células del sistema inmunitario.
En trabajos anteriores, los investigadores exploraron el efecto de YFV-17D en ratones humanizados convencionales. Pero los investigadores descubrieron que los ratones respondieron solo débilmente. Esto los llevó a desarrollar un ratón con respuestas que son más similares a las de los humanos.
Para hacerlo, los investigadores introdujeron genes humanos adicionales para los componentes del sistema inmunitario, como moléculas que detectan invasores extraños y mensajeros químicos llamados citocinas, de modo que la complejidad del sistema inmunitario humano injertado reflejó la de los humanos. Descubrieron quelos nuevos ratones tienen respuestas al YFV-17D que son muy similares a las respuestas observadas en humanos. Por ejemplo, el patrón de expresión génica que ocurre en respuesta al YFV-17D en los ratones compartía similitudes significativas con las de los humanos.patrón de expresión, reflejado en el "transcriptoma", o lectura total de todos los genes del organismo, traducido en un mejor control de la infección por el virus de la fiebre amarilla y en respuestas inmunes que eran más específicas de la fiebre amarilla.
"Muchas vacunas se han generado empíricamente sin un conocimiento profundo de cómo inducen la inmunidad", dijo Douam. "La próxima generación de modelos de ratones, como el que presentamos en nuestro estudio, ofrece oportunidades sin precedentes para investigar los mecanismos fundamentales que definenla inmunidad protectora inducida por las vacunas vivas atenuadas "
Los ratones que tienen células humanas o tejidos humanos tienen el potencial de ayudar a la investigación sobre tratamientos para muchas enfermedades que infectan a los humanos pero no a otros animales, como, además del VIH, el virus Epstein Barr, el virus de la leucemia de células T humanas yVirus del herpes asociado al sarcoma de Karposi.
"Nuestro estudio destaca la importancia de las firmas biológicas humanas para guiar el desarrollo de modelos de enfermedad en ratones", dijo Ploss. "También destaca un camino hacia el desarrollo de mejores modelos para las respuestas inmunes humanas".
El estudio incluyó contribuciones de Florian Douam, Carly GK Ziegler, Gabriela Hrebikova, Bruno Fant, Robert Leach, Lance Parsons, Wei Wang, Jenna M. Gaska, Benjamin Y. Winer, Brigitte Heller, Alex K. Shalek y Alexander Ploss.
La financiación para este estudio fue proporcionada por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, la Fundación Bill y Melinda Gates y la Comisión de Investigación del Cáncer de Nueva Jersey.
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Materiales proporcionados por Universidad de Princeton . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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