La inmunoterapia puede curar algunos tipos de cáncer que hasta hace poco se consideraban fatales. Además de desarrollar medicamentos que aumentan las capacidades de lucha contra el cáncer del sistema inmunitario, los científicos se están convirtiendo en expertos en manipular las propias células inmunes de un paciente, convirtiéndolas en ejércitos que matan el cáncer.Pero los cánceres tienen trucos para evadir el ataque, por lo que los científicos están luchando para superar el cáncer y aumentar la efectividad de las terapias con células inmunes. Los científicos de hoy en día son ingenieros expertos en el sistema inmunitario, pero están trabajando con un plan incompleto: aunque saben mucho sobrecómo reprogramar las vías de las células inmunes, a menudo no pueden determinar con precisión qué circuitos deben volver a cablear para fabricar un sistema inmunitario más potente.
Ahora, los investigadores de UC San Francisco han ideado un sistema basado en CRISPR llamado SLICE, que permitirá a los científicos evaluar rápidamente la función de todos y cada uno de los genes en las células inmunes "primarias": las extraídas directamente de los pacientes. El nuevo método,descrito en la edición del 15 de noviembre de Celda , proporciona a los investigadores una herramienta poderosa que guiará su toma de decisiones al determinar la mejor forma de diseñar células inmunes para combatir el cáncer y una serie de otras enfermedades.
"SLICE nos permite realizar pantallas de todo el genoma en las que mutamos cada gen del genoma para ver qué genes tienen el mayor efecto en el comportamiento celular que nos interesa", explicó Alex Marson, MD, PhD, profesor asociadode microbiología e inmunología en UCSF y coautor principal del nuevo estudio. "Cambiamos un gen a la vez en cada célula y vemos qué cambio hace que la célula haga lo que queremos que haga. SLICE es el motor de descubrimiento queapúntenos hacia vías que podamos reprogramar para generar las terapias celulares de próxima generación más eficaces "
SLICE encuentra genes que aumentan la actividad inmunitaria contra el cáncer
Como prueba de principio, los investigadores probaron si podían usar SLICE para identificar genes que hacen que las células T, un tipo común de célula inmune, se repliquen de manera más efectiva. Esto es especialmente importante para la inmunoterapia contra el cáncer, que emplea estimulación artificial yingeniería de células T para matar el cáncer. Hasta ahora, estas terapias solo han sido efectivas contra ciertas neoplasias malignas, pero los científicos creen que identificar genes que promueven la proliferación de células T puede hacer que la inmunoterapia contra el cáncer esté disponible para una gama más amplia de pacientes.
Usando SLICE, los investigadores pudieron identificar genes que promueven la replicación de células T y otros que la suprimen. Aunque algunos de estos genes se habían caracterizado previamente usando otros métodos de descubrimiento, muchos eran completamente nuevos, lo que demuestra que SLICE podría revelar reguladores clavede proliferación que otros métodos no pudieron capturar.
Después de identificar estos genes, los investigadores obtuvieron células T primarias de múltiples donantes humanos y eliminaron los genes que inhibían la replicación. Cuando estas células T modificadas con CRISPR se cultivaron en presencia de cáncer, mostraron un cáncer notablemente mejorado-la capacidad de matar, lo que demuestra que los científicos pueden editar genes identificados por SLICE y convertir las células T ordinarias en una potente terapia potencial.
burlando las defensas del cáncer
Pero el cáncer tiene sus propios trucos. La inmunoterapia contra el cáncer a menudo falla porque los tumores prosperan en los llamados microambientes que están repletos de compuestos que suprimen la actividad inmune y evitan que las células T se den cuenta de su potencial para matar el cáncer.
"Las células T parecen 'suprimirse' en los microambientes tumorales", dijo la oncóloga de Salud de UCSF, Julia Carnevale, MD, miembro de la Fundación Damon Runyon Cancer y coautora principal del nuevo estudio ". Queríamos saber si SLICE podría ayudarencontremos una manera de ayudar a las células T a superar esta supresión "
Los investigadores demostraron que SLICE puede emplearse para vigorizar las células T suprimidas. Utilizando SLICE, los investigadores identificaron genes a los que se dirige la adenosina, un inmunosupresor que se encuentra en los microambientes tumorales, y descubrieron que eliminar estos genes permitía que las células T proliferaran, incluso enpresencia de adenosina.
"SLICE funciona como una plataforma flexible que permite a los científicos modelar la interacción entre las células inmunes y el microambiente tumoral. Hemos demostrado que SLICE puede ayudar a los investigadores a identificar genes que permiten a las células inmunes escapar de las fuerzas inmunosupresoras que encuentran en estos microambientes,"dijo Alan Ashworth, PhD, Profesor Distinguido E. Dixon Heise en Oncología en la UCSF, presidente del Centro Integral de Cáncer Familiar Helen Diller de la UCSF y coautora principal del nuevo estudio.
SLICE es el motor de descubrimiento para las terapias de células inmunes de próxima generación
SLICE se basa en un descubrimiento reciente del laboratorio de Marson. En julio de 2018, los investigadores en el laboratorio de Marson informaron en Nature que podían entregar construcciones de edición de genes basadas en CRISPR en las células inmunes usando electroporación, una técnica en la que las células son literalmente impactadasAbsorbe moléculas del exterior de la célula. SLICE adopta un enfoque híbrido, incorporando los mejores aspectos del método de electroporación del laboratorio Marson junto con métodos más convencionales que emplean virus para entregar componentes del sistema CRISPR. Una vez que SLICE identifica objetivos genómicos, el método CRISPR basado en electroporaciónpodría usarse para rediseñar esos objetivos y reprogramar las células inmunes, aumentando así su capacidad terapéutica.
SLICE también representa un avance importante sobre el conjunto actual de herramientas que los científicos usan para estudiar la función genética. Aunque los métodos existentes, incluida la interferencia de ARN RNAi y un puñado de enfoques basados en CRISPR, han arrojado importantes conocimientos, susel uso se limita a las líneas celulares que a menudo no logran capturar la biología de la vida real en la que los investigadores están más interesados. Además, SLICE podría usarse para interrogar a las regiones del genoma que no codifican proteínas, un avance importante sobre el ARNi,que se limitaba a codificar regiones del genoma.
Pero lo más importante, las aplicaciones potenciales para SLICE no se limitan a lo que se describe en el nuevo documento, dijo Marson, quien se desempeña como director científico de biomedicina en el Instituto de Genómica Innovadora UC Berkeley-UCSF, y también está afiliado al Instituto Parkerpara la inmunoterapia contra el cáncer, que financió el nuevo estudio.
"Dada la flexibilidad de este enfoque", dijo Marson, "SLICE puede algún día ayudar a los científicos a crear células inmunes personalizadas con nuevas propiedades para combatir enfermedades".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Jason Alvarez. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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