Los investigadores de la Universidad Carnegie Mellon han desarrollado una molécula sintética que puede reconocer y unirse al ADN o ARN bicatenario en condiciones fisiológicas normales. La molécula podría proporcionar una nueva plataforma para desarrollar métodos para el diagnóstico y el tratamiento de afecciones genéticas. Sus hallazgos sonpublicado en Química de comunicaciones , un nuevo diario de Nature.
El trabajo fue llevado a cabo por un equipo internacional de expertos, incluido el profesor de química Carnegie Mellon Danith Ly, un experto en diseño de ácido nucleico peptídico, postdoctorado en química Shivaji Thadke y el estudiante graduado en química Dinithi Perera, profesor de química y experto en resonancia magnética nuclear RobertoGil y Arnab Mukherjee, científico informático del Instituto Indio de Educación e Investigación Científica de Pune.
"Desde que Watson y Crick aclararon por primera vez la estructura de doble hélice del ADN, los científicos han estado tratando de diseñar moléculas que puedan unirse al ADN y permitir que uno controle el flujo de información genética", dijo Ly. "Este es elprimera molécula bifacial que puede invadir ADN o ARN bicatenario en condiciones biológicamente relevantes ".
el ADN, que contiene toda la información genética de un organismo, está formado por dos cadenas de nucleótidos. Los nucleótidos se conectan entre sí mediante enlaces de hidrógeno, formando una cadena helicoidal de pares de bases Watson-Crick. Mientras que estos pares de bases proporcionan una relativamentecódigo simple para nuestra información genética, entrar en la doble hélice para cambiar el código es difícil debido a los fuertes enlaces entre los pares de bases.
Ly y sus colegas del Instituto de Diseño y Descubrimiento Biomolecular de la Universidad Carnegie Mellon IBD y el Centro de Ciencia y Tecnología de Ácidos Nucleicos CNAST son líderes en el diseño y desarrollo de ácidos nucleicos de péptidos gamma PNA gamma.El ADN y el ARN, los PNA gamma se pueden programar para que se unan al material genético ADN o ARN que causa la enfermedad, lo que les permite buscar secuencias perjudiciales y unirse a ellas para evitar que un gen funcione mal.
El grupo ha creado ANP gamma de doble cara llamados ANNA gamma de Janus. Llamados así por el dios romano de dos caras, los ANP de Janus son capaces de reconocer y unirse con ambas cadenas de una molécula de ADN o ARN.
El concepto de reconocimiento bifacial, que es la base de los PNA gamma de Janus, fue concebido por primera vez hace más de dos décadas por Jean-Marie Lehn, un premio Nobel conocido por su trabajo en el campo de la química supramolecular, y expuesto porotros investigadores en el campo.
El avance de esta investigación ha sido frenado por dos obstáculos. Primero, los investigadores solo pudieron hacer un pequeño número de bases de Janus, y esas bases variaron considerablemente en forma y tamaño. Estas limitaciones significaron que las diferentes bases de Janus solo podíanreconocer repeticiones del mismo conjunto de pares de bases y no podrían usarse juntas como bloques de construcción para reconocer secuencias más complejas en ADN o ARN.
En segundo lugar, fue difícil sintetizar bases de Janus para pares de bases canónicas. La naturaleza complementaria de los dos lados de las bases de Janus hizo que las moléculas se hibridaran y se unieran entre sí, evitando que se incorporaran al ADN y al ARN.
En el estudio actual, Ly y sus colegas superaron estos obstáculos. Crearon un conjunto completamente nuevo de elementos bifaciales de reconocimiento de ácido nucleico, 16 en total, que representaban todas las combinaciones posibles de nucleobases que se podían encontrar en el código genético. El JanusLos PNA gamma se pueden usar para reconocer cualquier combinación de pares de bases y mezclar y combinar para detectar y unirse a secuencias genéticas complejas.
Thadke resolvió el problema de síntesis química al diseñar un nuevo método sintético de solución y fase sólida para desarrollar los PNA gamma de Janus. También desplegó un truco inherente a la preorganización helicoidal en la columna vertebral del PNA gamma para prevenir el Janus autocomplementariobases de hibridación entre sí.
Estos nuevos PNA gamma de Janus tienen una energía de unión extraordinariamente alta y son los primeros en poder invadir una doble hélice de ADN o ARN emparejado con bases canónicas a una fuerza iónica y temperatura fisiológicamente relevantes.
Lo hacen aprovechando cuando las moléculas de ADN y ARN de doble cadena "respiran" y los enlaces entre los pares de bases se abren por fracciones de segundo. Cuando esto sucede, el Janus PNA se inserta entre las cadenas separadas.los pares de bases no coinciden, el Janus PNA se expulsa de la molécula de ADN. Pero si coinciden, el Janus PNA se une a ambas cadenas de la molécula.
Los Janna gamma PNA tienen una amplia gama de usos biológicos y biomédicos. Pueden diseñarse para atacar el ADN genómico para la edición de genes y la regulación transcripcional. También pueden diseñarse para unirse a secuencias específicas y selectivas a las estructuras secundarias y terciarias deARN, algo que los agentes antisentido tradicionales y los ligandos de molécula pequeña no pueden hacer. Por ejemplo, los PNA gamma de Janus podrían programarse para unirse a expansiones repetidas de ARN, lo que podría conducir a nuevos tratamientos para una serie de neuromusculares y neurodegenerativostrastornos, incluida la distrofia miotónica tipo 1 y la enfermedad de Huntington, o ARN no codificantes, incluidos el ARN ribosómico y de la telomerasa del patógeno, para combatir enfermedades genéticas e infecciosas.
La tecnología está siendo explorada por nuevas empresas, así como por compañías farmacéuticas para desarrollos terapéuticos.
Esta investigación fue apoyada por subvenciones de la National Science Foundation, los National Institutes of Health y la DSF Charitable Foundation.
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Materiales proporcionado por Universidad Carnegie Mellon . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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