Los investigadores de la Universidad de Duke han desarrollado una molécula sintética que amortigua selectivamente las recompensas fisiológicas de la cocaína en ratones. También puede representar una nueva clase de drogas que podría ser más específica con menos efectos secundarios que los medicamentos actuales.
En ratones que fueron tratados con el estimulante cocaína o metanfetamina, se descubrió que la nueva molécula calma su hiperactividad inducida por drogas e interfiere con la capacidad del sistema de dopamina para cambiar el metabolismo en el centro de recompensas del cerebro.
En ratones a los que se les permitió autoadministrarse cocaína, el tratamiento ralentizó su consumo de drogas en 20 minutos a una hora y redujo la cantidad de drogas que usaron en más del 80 por ciento, en comparación con un grupo de control de ratones.
La molécula, SBI-553, activa los receptores químicos de la superficie celular llamados receptores acoplados a proteínas G o GPCR, que son el objetivo de más del 35% de todos los medicamentos aprobados por la FDA. El descubrimiento y la caracterización de GPCR ganaron el Duke del equipocolega, Robert Lefkowitz, el Premio Nobel de Química 2012.
Cuando un GPCR es activado por una molécula de señalización, transmite esa señal a la porción interna de la célula a través de la interacción con dos proteínas intracelulares: proteína G y beta-arrestina. La mayoría de los medicamentos GPCR en uso hoy en día activan indiscriminadamente tanto la proteína G como la beta-arrestina, y a veces la activación de ambas moléculas con el mismo GPCR puede producir efectos fisiológicos dramáticamente diferentes.
Los desarrolladores de medicamentos han estado tratando de identificar compuestos que activan selectivamente uno u otro porque tienen el potencial de ser medicamentos más seguros con menos efectos secundarios.
En un artículo que aparece en línea el 28 de mayo en la revista Celda , los investigadores de Duke informan el desarrollo de una nueva clase de moléculas pequeñas que pueden permitir eso, separando así los efectos buenos de los malos.
"Este tipo de idea ha estado dando vueltas por más de 20 años", dijo el autor principal Marc Caron, profesor de Biología Celular James B. Duke en la Facultad de Medicina. Su trabajo se ha centrado en la señalización de GPCR involucrada en trastornos comoadicción, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y depresión.
Durante décadas, los investigadores que trabajan en el abuso y la adicción a las drogas han buscado moléculas que activen un GPCR específico llamado receptor de neurotensina 1 NTSR1 como una forma de interrumpir las acciones de los estimulantes y tratar las adicciones a la cocaína y la metanfetamina.
Se sabe que la neurotensina está involucrada en el comportamiento de búsqueda de drogas y la ingesta de alimentos en ratones. "Regula el sistema de recompensa del cerebro y el comportamiento motivado", dijo Lauren Slosky, autora principal posdoctoral, quien es la autora principal del artículo.
Pero hasta ahora, los medicamentos que activan NTSR1 tienen efectos secundarios graves para la presión arterial, la temperatura corporal y la coordinación motora, porque también están controlados por NTSR1. "Esto se sabía, pero nadie podía hacer nada al respecto", dijo Caron.
En colaboración con el Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute en La Jolla, California, el equipo de Duke analizó 400,000 fármacos de molécula pequeña para ver si alguno de ellos podría estimular la respuesta de beta-arrestina NTSR1.
Una molécula pequeña llamada SBI-553 que emergió de la pantalla actúa en un sitio previamente desconocido en el NTSR1 y activa selectivamente la beta-arrestina sin activar la proteína G. El SBI-553 puede unirse al NTSR1 al mismo tiempo que este receptoractivador natural, un péptido conocido como neurotensina, y promueve la capacidad de la neurotensina para activar beta-arrestina mientras bloquea su capacidad para activar la proteína G.
"Este tipo de actividad no es algo que hayamos visto antes", dijo el coautor del estudio Lawrence Barak, profesor asociado de investigación que estudió GPCR durante décadas e inició el programa de investigación NTSR1 en Duke, así como la colaboración,esfuerzo de detección a gran escala.
Al igual que los activadores NTSR1 convencionales, se descubrió que SBI-553 reduce la cantidad de cocaína que consumen los animales y su ansia de drogas asociada. Pero lo hizo sin los efectos secundarios habituales de la disminución de la presión arterial y la temperatura corporal y problemas de coordinación motora.
"Los hallazgos actuales sugieren que la activación selectiva de la respuesta de beta-arrestina de NTSR1 es suficiente para producir algunos de los efectos anti-adicción atribuidos al NTSR1, pero no sus efectos sobre la presión arterial y la temperatura corporal", dijo Slosky.
Debido a que NTSR1 es un GPCR prototípico, las moléculas de esta clase ahora pueden buscarse para otros receptores, dijo Slosky. "Este tipo de modulador puede permitir el ajuste fino de la señalización del receptor".
El equipo de Duke y sus colegas en Sanford Burnham recibieron recientemente una subvención de $ 3.58 millones de los Institutos Nacionales de Salud NIH para desarrollar el SBI-553 para ensayos clínicos y evaluar sus efectos sobre los comportamientos asociados con la adicción a los opioides.
Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud F32DA043931, K99DA048970, 1K01AG041211, K08HL125905-01, R21 / 33DA038019, P30DA029925, R37MH073853.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Duke . Original escrito por Karl Leif Bates. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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