En un artículo publicado en línea el 12 de octubre de 2018 por leucemia , los investigadores de la Universidad de Medicina de Carolina del Sur informan que un nuevo compuesto mejora la eficacia de los inhibidores del proteasoma IP, el estándar de atención para el tratamiento del mieloma múltiple MM, en cultivos celulares y en modelos preclínicos. La eficaciay la seguridad del nuevo régimen de combinación deberá validarse en humanos, pero los hallazgos preclínicos son prometedores y sugieren que podría ayudar a superar la resistencia al PI en MM.
La mayoría de los pacientes con MM eventualmente desarrollan resistencia a los IP. Para abordar este problema, el equipo de MUSC comenzó analizando miles de compuestos con la esperanza de encontrar uno que, cuando se combinara con los IP, podría matar sinérgicamente las células de mieloma resistentes a IP. El equipo fuedirigido por Nathan G. Dolloff, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de Farmacología Celular y Molecular y Terapéutica Experimental y miembro del Centro de Cáncer Hollings en MUSC. El equipo identificó una molécula, compuesto E61, que amplificó los efectos devarios IP aprobados por la FDA en células MM resistentes. Curiosamente, no eliminó más células normales, lo que demuestra que el fármaco fue selectivo para células malignas. La nueva molécula, por sí sola y en combinación con el PI bortezomib, también prolongó significativamente la supervivencia media enun modelo de ratón, un resultado sorprendente para un compuesto que aún no se había modificado químicamente.
El equipo comenzó un programa de relación de actividad de estructura SAR, haciendo y probando cientos de nuevos derivados de E61. Los estudios de SAR permiten a los investigadores examinar qué partes de la molécula son esenciales para la actividad y guiarlos para mejorar un compuesto al darle mejorpotencia y propiedades similares a las drogas. Estos estudios condujeron al desarrollo del candidato líder, llamado E64FC26. Luego, el equipo evaluó las propiedades farmacológicas de su nuevo plomo y mostró actividad en múltiples modelos de ratón de MM. En comparación con los ratones que recibieronsin tratamiento farmacológico o solo un PI de agente único, la combinación de E64FC26 y el PI extendió más la supervivencia.
"Uno de los aspectos más convincentes de nuestro estudio fue mostrar que el compuesto funciona en combinación con IP in vivo", dijo Reeder M. Robinson, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Dolloff y primer autor del leucemia artículo. "Un nuevo medicamento puede funcionar realmente bien en las células cancerosas en un plato, pero hay muchas cosas que pueden salir mal y hacer que sea ineficaz cuando lo pruebas en ratones".
MM es un cáncer de las células plasmáticas, un tipo de glóbulo blanco que reside en nuestra médula ósea y produce anticuerpos que ayudan al sistema inmunitario a combatir infecciones. Las células plasmáticas MM cancerosas producen y secretan altos niveles de proteínas de anticuerpos, lo que las conviertevulnerable a alteraciones en el equilibrio de proteínas. Esta es una de las razones por las cuales se cree que los IP funcionan tan bien en MM. El proteasoma funciona como un desecho de basura molecular en las células, descomponiendo el exceso de proteínas o proteínas que están mal plegadas debido a errores de síntesis odañado por el estrés celular. El tratamiento con un IP bloquea este importante trabajo y conduce a la acumulación de proteínas disfuncionales, un efecto que es altamente tóxico para las células plasmáticas MM debido a sus altas tasas de producción de proteínas. Sin embargo, las células MM eventualmente se adaptan altratamiento y desarrollar resistencia a través de una variedad de mecanismos.
El compuesto E61 hizo que las células MM resistentes fueran vulnerables a los IP, pero al principio el equipo no sabía por qué. Para identificar el objetivo molecular del compuesto, usó química de "clic" y huellas dactilares de la masa peptídica, lo que les permitió etiquetar E61 y luego pescarlas proteínas específicas a las que se unía. Los objetivos principales de E61 eran un grupo de proteínas llamadas proteínas disulfuro isomerasas PDI. Las PDI son importantes para el plegamiento adecuado de proteínas recién sintetizadas, y el grupo demostró que el efecto principal de sus compuestosfue, de hecho, la acumulación de proteínas mal plegadas y la activación de la vía de estrés de respuesta de proteínas desplegadas. En circunstancias normales, las proteínas mal plegadas se enviarían al proteasoma para su degradación, pero la combinación con un PI bloqueó este proceso, lo que condujo a la fuerte sinergia observada entrelas dos clases de drogas. PDI es un objetivo emergente de drogas para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Inhibidores de PDI han sido reportados previamente; sin embargo, ninguno ha avanzado a ensayos clínicos debido a una variedad de limitaciones.
"PDI es un objetivo atractivo en oncología, pero los inhibidores de PDI buenos han sido difíciles de encontrar. Los compuestos que descubrimos tienen muchas ventajas, incluyendo alta potencia y buenas propiedades similares a las drogas. Esperamos que esas fortalezas se traduzcan en un efectivonuevo medicamento que finalmente puede ayudar a los pacientes ", dijo Dolloff.
Los próximos pasos en el proyecto son completar la optimización y el desarrollo preclínico del compuesto principal E64FC26 con el objetivo de comenzar ensayos clínicos en MM. Otros objetivos a corto plazo incluyen estudios para caracterizar el modo de unión precisa de E64FC26 a PDI, ya que estoes probable que ofrezca una idea clave sobre la farmacabilidad de las PDI. Una mejor comprensión de cómo E64FC26 se une a su objetivo facilitará la optimización de la molécula y el desarrollo de un candidato a fármaco clínico aún más potente y específico.
"Una de las fortalezas de este estudio es que abarcamos casi todo el proceso de descubrimiento de fármacos", dijo Dolloff. "Examinamos miles de compuestos, encontramos una molécula emocionante, desconvoluvimos cuál era su objetivo de unión, sintetizamos cientos de derivados para hacermejoró y luego realizó estudios en animales. El estudio tiene de todo, desde bioquímica y biología celular hasta química médica y farmacología animal. Todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que este medicamento esté listo para ensayos clínicos en humanos, pero tieneha sido un proyecto gratificante y espero con ansias los próximos pasos "
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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