El mieloma múltiple es el segundo cáncer de sangre más común en los Estados Unidos. Treinta a 50 por ciento de los pacientes con mieloma múltiple tienen copias adicionales del gen que codifica la enzima ADAR1. Utilizando una base de datos de muestras e información de pacientes con mieloma múltiple, investigadores de la Universidadde la Escuela de Medicina de California San Diego descubrió que los niveles altos de ADAR1 se correlacionan con tasas de supervivencia reducidas. También determinaron que bloquear la enzima reduce la regeneración de mieloma múltiple en modelos experimentales derivados de células cancerosas de pacientes.
El estudio, publicado el 4 de diciembre en Comunicaciones de la naturaleza también sugiere que se podría usar una clase de medicamentos disponibles comercialmente para amortiguar la actividad de ADAR1 y, en última instancia, prevenir la progresión o recaída en el mieloma múltiple.
"A pesar de las nuevas terapias, es prácticamente inevitable que un paciente con mieloma múltiple experimente una recaída de la enfermedad en algún momento", dijo la autora principal Catriona Jamieson, MD, PhD, profesora de medicina, Cátedra Presidencial de la Familia Koman en Investigación del Cáncer yjefe de la División de Medicina Regenerativa de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "Por eso es emocionante que este descubrimiento nos permita detectar la enfermedad antes y abordar la causa raíz".
La enzima en el centro de este estudio, ADAR1, normalmente se expresa durante el desarrollo fetal para ayudar a que se formen las células sanguíneas. ADAR1 edita la secuencia de ARN, un tipo de material genético relacionado con el ADN. Al intercambiar solo un bloque de construcción de ARN porotro, ADAR1 altera el sistema cuidadosamente orquestado que usan las células para controlar qué genes se activan o desactivan en qué momentos.
Se sabe que ADAR1 promueve la progresión del cáncer y la resistencia a la terapia. En estudios previos, el equipo de Jamieson describió las contribuciones de ADAR1 a la leucemia. La actividad de edición de ARN de la enzima estimula las células madre del cáncer, una población especial de células que pueden renovarse por sí mismasaumentar el cáncer, aumentar la recurrencia y permitir que algunos tipos de cáncer resistan el tratamiento.
En su estudio actual, el equipo investigó el papel de ADAR1 en el mieloma múltiple. Analizando una base de datos de casi 800 muestras de pacientes con mieloma múltiple, descubrieron que 162 pacientes con niveles bajos de ADAR1 en sus células tumorales sobrevivieron significativamente más durante un período de tres años en comparacióna 159 pacientes con niveles altos de ADAR1. Mientras que más del 90 por ciento de los pacientes con niveles bajos de ADAR1 sobrevivieron más de dos años después de su diagnóstico inicial, menos del 70 por ciento de los pacientes con niveles altos de ADAR1 estaban vivos después del mismo período de tiempo.
Para descifrar exactamente cómo ADAR1 está conectado a la gravedad de la enfermedad a nivel molecular, los investigadores transfirieron tejido de pacientes con mieloma múltiple a ratones, creando lo que se conoce como xenoinjerto o modelo "humanizado".
"Esta es una enfermedad difícil de modelar en animales, no hay un solo gen que podamos manipular para imitar el mieloma múltiple", dijo la coautora principal Leslie A. Crews, PhD, profesora asistente en la Escuela de UC San Diego deMedicina ". Este estudio es importante, en parte porque ahora tenemos un nuevo modelo de xenoinjerto que por primera vez nos permitirá aplicar nuevos biomarcadores para predecir mejor la progresión de la enfermedad y probar nuevas terapias".
Utilizando su nuevo modelo, Jamieson, Crews y su equipo descubrieron que dos eventos convergen para activar ADAR1 en el mieloma múltiple: una anomalía genética y señales inflamatorias del tejido circundante de la médula ósea. Juntas, estas señales activan ADAR1, que edita ARN específico enuna forma que estabiliza un gen que puede hacer que las células madre cancerosas sean más agresivas.
También encontraron que silenciar el gen ADAR1 en el modelo de xenoinjerto redujo la regeneración de mieloma múltiple. Cinco a 10 veces menos células tumorales pudieron autorrenovarse en ratones que carecían de ADAR1, lo que sugiere un nuevo objetivo terapéutico.
Los ensayos clínicos que prueban específicamente las terapias dirigidas a ADAR1 por su seguridad y eficacia contra el mieloma múltiple todavía son necesarios antes de que este enfoque pueda estar disponible para los pacientes. Para avanzar en sus hallazgos iniciales, Jamieson y Crews están explorando formas de aprovechar ADAR1 para detectar mieloma múltipleprogresión tan pronto como sea posible. También están probando inhibidores de JAK2, una molécula que influye en la actividad ADAR1, por su capacidad para eliminar células madre cancerosas en modelos de mieloma múltiple. Varios inhibidores de JAK2 ya han sido aprobados por la FDA o están actualmente en ensayos clínicospara el tratamiento de otros tipos de cáncer.
"Varios avances importantes en los últimos años han sido buenas noticias para pacientes con mieloma múltiple, pero esos nuevos medicamentos solo se dirigen a las células cancerosas diferenciadas terminalmente y, por lo tanto, solo pueden reducir la mayor parte del tumor", dijo Jamieson, quien también es subdirector delCentro clínico de células madre de Sanford, director de la Clínica de células madre alfa de CIRM en UC San Diego y director de investigación de células madre en el Centro de cáncer de Moores en UC San Diego Health. "No llegan a la causa raíz del desarrollo, progresión y enfermedad de la enfermedadrecaída - células madre cancerosas - como inhibe ADAR1. Me gusta llamar a nuestro enfoque 'medicina regenerativa de precisión' ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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