Después de que un patógeno infecta el cuerpo, el sistema inmunitario responde con una cascada de eventos notable y notablemente complicada.
Algunas células inmunes, llamadas linfocitos, migran al sitio de la infección; otras migran a áreas del ganglio linfático donde puede comenzar la producción de anticuerpos. Se produce una señalización profusa entre las células inmunes, a través del contacto de célula a célula y la liberación de la señalizaciónmoléculas. Los objetivos de estas respuestas son la destrucción del patógeno y la reparación de la lesión del tejido.
Durante la respuesta, muchas células inmunes se maduran en células con funciones mejoradas que les permiten responder a tipos particulares de patógenos de formas específicas. Esto se denomina "diferenciación de células efectoras".
Para un tipo de célula inmunitaria, llamada células T foliculares auxiliares, comprender el mecanismo de diferenciación de las células efectoras podría ser clave para producir mejores vacunas; ayudar a los médicos a combatir patógenos virales, bacterianos o multicelulares difíciles; o comprender cómo amortiguar las enfermedades autoinmunes.
en un artículo publicado en la revista ciencia , investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham y colegas en otras cuatro instituciones de los Estados Unidos han detallado un mecanismo que prepara el escenario para la decisión del destino que da lugar a dos subconjuntos principales de células efectoras: células T foliculares auxiliares y no T foliculares auxiliarescélulas, conocidas como células Tfh y no Tfh.
Ambos tipos de células se desarrollan a partir de células T vírgenes que expresan el marcador de superficie CD4 en los ganglios linfáticos. Cuando las señales de activación anuncian una infección en otras partes del cuerpo, las células T vírgenes son inducidas a convertirse en células Tfh o en uno de los tres tiposde células que no son Tfh: células Th1, Th2 o Th17.
las células Tfh migran a las zonas de células B de los ganglios linfáticos, donde interactúan con las células B para crear centros germinales; allí las células B producen y liberan anticuerpos de alta afinidad que se dirigen específicamente al patógeno. La producción de anticuerpos es un brazo de adaptacióninmunidad, y comienza solo después de varios días, o algunas veces después de un retraso de semanas.
Las células no Tfh, por otro lado, migran al sitio de entrada de un patógeno en los tejidos no linfoides, donde orquestan el otro brazo de inmunidad adaptativa, la función mejorada de las células inmunes innatas.
Durante los primeros eventos de diferenciación de células efectoras, se sabía que un subconjunto de las células T CD4 + activadas comenzó a producir la citocina de señalización celular interleucina-2, o IL-2. Pero los investigadores no tenían marcadores para determinar cuál de laslas células activadas estaban produciendo IL-2, ni podían decir cuáles se convertirían en células Tfh y cuáles se convertirían en células no Tfh.
Esto cambió cuando los miembros del laboratorio de Casey Weaver, MD, el profesor de excelencia médica en patología Wyatt y Susan Haskell en la UAB, genéticamente diseñados ratones informadores de IL-2. Estos ratones tenían un gen para la proteína fluorescente verde vinculada a la ILGen -2. Tan pronto como una célula T activada comience a producir IL-2, la célula se iluminará en verde cuando se exponga a la luz azul. Esto permitió la clasificación automática de células productoras de IL-2 e IL-2 en dosgrupos distintos. Hasta el desarrollo de estos ratones informadores, las células Tfh y no Tfh podían distinguirse solo dos o tres días después de la activación.
Usando los ratones reporteros, Colleen Winstead, Ph.D., un becario postdoctoral de la UAB y coprimer autor Daniel DiToro, Ph.D., un estudiante de MD-Ph.D. en el Programa de Formación de Científicos Médicos de la UAB, fueroncapaz de distinguir a los productores y no productores de IL-2 y clasificarlos a las pocas horas de la activación.
Las pruebas de cada grupo de células clasificadas mostraron que inducían conjuntos divergentes de genes. Las células T productoras de IL-2 inducían genes conocidos por ser importantes en el desarrollo y la función de las células Tfh. Por el contrario, las células no productoras de IL-2Las células T indujeron genes característicos de la diferenciación de células efectoras no Tfh. Esto sugirió que los productores de IL-2 estaban destinados a convertirse en células Tfh, y los no productores de IL-2 estaban destinados a convertirse en células efectoras no Tfh. Esta determinación del destino parecía serestablecido en cuestión de horas, incluso antes de que la división celular de las células T activadas haya comenzado.
DiToro, Winstead y colegas en el Departamento de Patología de la UAB; Emory University; HudsonAlpha Institute for Biotechnology, Huntsville, Alabama; Massachusetts General Hospital y Harvard Medical School; y Cincinnati Children's Hospital utilizaron un segundo ratón reportero diseñado en el laboratorio Weaver para probarEsta determinación del destino.
El segundo gen informador, también vinculado al gen IL-2, creó un marcador de superficie celular en las células T productoras de IL-2. Cuando las células productoras de IL-2 se eliminaron selectivamente usando un anticuerpo dirigido contra el marcador de superficie celular, no se produjeron células Tfh, solo quedaron células no Tfh.
Los investigadores, liderados por Weaver, también realizaron una serie de experimentos para revelar la mecánica que controla esta bifurcación temprana de las células T CD4 + en efectores Tfh y no Tfh.
Mostraron que el porcentaje de células Tfh se correlacionó con la cantidad de antígeno utilizado para activar las células T CD4 + vírgenes, y el porcentaje también se correlacionó con la fuerza con la que el antígeno se unía a los receptores de antígeno de las células T vírgenes. IL-2la producción se limitó a las células que reciben las señales más fuertes del receptor de células T.
"Entonces, depende de la fuerza de activación y la fuerza de la señalización", dijo DiToro. "Habiendo aprendido lo que implica el desarrollo de las células Tfh, ahora podemos manipular estas células poderosas que las células B requieren para impulsar la producciónde anticuerpos de alta afinidad "
El equipo de investigación también descubrió que la producción de IL-2 por las células destinadas a convertirse en células Tfh actuaba sobre las células no productoras de IL-2 a través de la regulación positiva de un componente de alta afinidad del receptor de IL-2, y que, a su vez, indujo genes para la diferenciación en células efectoras no Tfh. Por lo tanto, IL-2 actuó de manera paracrina, lo que significa que actúa de manera similar a las hormonas en otras células cercanas a las células que lo secretan.los productores estaban afectando a los no productores de IL-2 cercanos.
Uno de los genes sobrerregulados en las células productoras de IL-2 fue Bcl6, que es importante para el desarrollo de células Tfh. El desarrollo de los tres tipos de células T auxiliares, conocidas colectivamente como células no Tfh, ocurre al mismo tiempocomo el desarrollo de células Tfh, por lo que los investigadores también analizaron esas determinaciones del destino. Las células auxiliares son importantes en la inmunidad adaptativa para ayudar a suprimir o regular las respuestas inmunes. Los tres tipos responden a tres grupos diferentes de patógenos: intracelular unicelular, viral opatógenos bacterianos para Th1; organismos multicelulares como gusanos para Th2; y patógenos unicelulares extracelulares como E. coli para Th17.
Los investigadores estimularon células T CD4 + vírgenes en condiciones diseñadas para impulsar el desarrollo de Th1, Th2 o Th17. Descubrieron que la producción de IL-2 y Bcl6 se reflejaban entre sí en cada una de estas condiciones no Tfh. Luego usaron múltiples modelos inflamatorios in vivopara confirmar que las células productoras de IL-2 se convierten en Tfh, independientemente del contexto inflamatorio.
Esto ha llevado a los investigadores a predecir otro subconjunto de células efectoras T llamadas células de memoria. Las células T de memoria son células de larga vida que respondieron previamente a una infección; pueden reproducirse rápidamente después de una infección posterior para producir un efecto más rápido y más fuerte.respuesta inmune. Los investigadores predicen que los no productores de IL-2 están destinados a las células T de memoria efectoras, mientras que los productores de IL-2 están destinados a las células T de memoria central. Las células T de memoria central se encuentran principalmente en los ganglios linfáticos; las células T de memoria efectorascarecen de la capacidad de albergar los ganglios linfáticos y permanecen en la sangre y los tejidos periféricos.
"La utilidad de IL-2 como un marcador temprano para las células destinadas a estos diferentes programas efectores se establece aquí", escribieron los investigadores en conclusión. "Proponemos que esto debería proporcionar una base para las estrategias para modular el equilibrio del efector Trespuestas celulares para fines terapéuticos "
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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