Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital han descifrado los orígenes e identificado mutaciones asociadas con una forma desconcertante de leucemia aguda. El estudio histórico aparece hoy como una publicación avanzada en línea en la revista Naturaleza y sienta las bases para un tratamiento más efectivo de pacientes con cáncer de alto riesgo.
La investigación se centró en la leucemia aguda de fenotipo mixto MPAL, un subtipo de leucemia aguda que representa alrededor del 3 por ciento de los aproximadamente 3.500 casos pediátricos de leucemia aguda diagnosticados anualmente en los EE. UU. MPAL también ocurre en adultos. Su tratamiento es complicado porqueMPAL no encaja perfectamente en un solo diagnóstico, pero incluye características de leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda. Estos marcadores, que ayudan a determinar el tratamiento, a veces cambian con el tiempo o el tratamiento, en algunos casos lo suficiente como para cambiar el diagnóstico de MPAL a AMLo viceversa.
"ALL y AML tienen tratamientos muy diferentes. Pero MPAL tiene características de ambos, por lo que la cuestión de cómo tratar mejor a los pacientes con MPAL ha sido un desafío para la comunidad de leucemia en todo el mundo, y la supervivencia a largo plazo de los pacientes ha sido pobre".dijo Charles Mullighan, MBBS, MD, miembro del Departamento de Patología de St. Jude. Él y Hiroto Inaba, MD, Ph.D., un miembro asociado del Departamento de Oncología de St. Jude, son los autores correspondientes del estudio.de supervivencia a largo plazo para pacientes jóvenes con MPAL es del 47 al 75 por ciento, en comparación con más del 90 por ciento para pacientes jóvenes con LLA y del 65 al 75 por ciento para la AML
Resultados
En este estudio, los investigadores identificaron mutaciones que definen los dos subtipos más comunes de MPAL, B / mieloide y T / mieloide. Los investigadores también informaron evidencia de que algunos pacientes con MPAL pueden beneficiarse de las terapias dirigidas existentes, incluidos los inhibidores que se dirigen a la tirosina quinasa FLT3La enzima impulsa el crecimiento de células leucémicas.
Los científicos también mostraron que las mutaciones estaban presentes en las células sanguíneas "inmaduras" del desarrollo, incluidas las células madre hematopoyéticas de sangre que dan lugar a todos los demás tipos de células sanguíneas. El hallazgo ayuda a resolver un sello distintivo inexplicable de MPAL: por qué las células leucémicastienen características mieloides y linfoides. En contraste, la LLA y la AML involucran un solo tipo de células sanguíneas mieloides o linfoides.
"Estos hallazgos sugieren que la mutación de fundación ocurre temprano en el desarrollo de las células sanguíneas, en algunos casos en las células madre hematopoyéticas, y da como resultado una leucemia aguda con características de células mieloides y linfoides", dijo Thomas Alexander, MD, anteriormente de StJude y ahora de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Alexander, Zhaohui Gu, Ph.D., e Ilaria Iacobucci, Ph.D., ambos del Departamento de Patología de St. Jude, son los primeros autores.
Iacobucci utilizó técnicas de secuenciación de células individuales para rastrear mutaciones a células madre hematopoyéticas en un paciente con el subtipo MPAL T / mieloide y un paciente con el subtipo MPAL M / mieloide. Los pacientes tenían diferentes alteraciones genéticas.
En términos más generales, la investigación agrega evidencia de la genética del cáncer para respaldar un modelo de desarrollo del sistema sanguíneo en el que el destino del desarrollo de las células sanguíneas progenitoras se determina más adelante en el proceso de desarrollo de lo que se reconoció previamente.
"Estos resultados ofrecen un salto en la comprensión de esta enfermedad que proporciona un marco genético para diseñar ensayos clínicos para desarrollar tratamientos más efectivos de MPAL", dijo Inaba.
Según los resultados, los investigadores han propuesto actualizar las clasificaciones de leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud para incluir tres nuevos subtipos de MPAL. Incluyen dos subtipos cuyas mutaciones características en los genes WT1 y ZNF384 se identificaron en este estudio.
secuenciación de próxima generación
Los hallazgos provienen de lo que probablemente sea el análisis genómico más completo hasta ahora de MPAL. Los investigadores utilizaron la secuenciación de próxima generación, incluida la secuenciación de genoma completo, exoma completo y ARN para analizar 115 muestras de leucemia de pacientes pediátricos con MPAL. Centros de investigacióny otras organizaciones en los EE. UU., Europa, Israel, Asia y Australia proporcionaron las muestras.
El exoma es la porción del genoma que transporta la región de codificación de proteínas. La secuenciación de ARN proporciona una instantánea de los genes que se están expresando. Los resultados incluyeron datos generados por la iniciativa de Investigación terapéuticamente aplicable para generar tratamientos efectivos TARGET deEl Instituto Nacional del Cáncer.
mutaciones MPAL
Cuatro subtipos de MPAL se habían identificado previamente, pero hasta este estudio la base genética de los subtipos T / mieloide y B / mieloide era un misterio.
Los investigadores mostraron que los subtipos T / mieloide y B / mieloide son genéticamente distintos, pero tienen similitudes con otros subtipos de leucemia.
Por ejemplo, WT1 fue el gen del factor de transcripción mutado con mayor frecuencia en MPAL T / mieloide. WT1 también se altera comúnmente en un subtipo de ALL llamado ALL precursor de células T temprano. Los investigadores observaron más de cerca y encontraron precursores de células T tempranosALL y T / MPAL mieloide comparten otras similitudes moleculares y pueden beneficiarse de tratamientos similares, incluidas las terapias que se dirigen a las vías de señalización celular.
En contraste, el 48 por ciento de los casos de MPAL B / mieloide llevaban reordenamientos en el gen del factor de transcripción ZNF384. El reordenamiento del gen también se ha informado en casos de B-ALL. Cuando los investigadores observaron más de cerca los casos de B-ALL yB / MPAL mieloide con reordenamientos ZNF384, encontraron que las enfermedades eran indistinguibles.
"Eso es importante desde el punto de vista biológico y clínico", dijo Mullighan. "Los hallazgos sugieren que la reordenación de ZNF384 define un subtipo de leucemia distinto y la alteración debería usarse para guiar el tratamiento".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :