Un equipo internacional de científicos, incluidos investigadores del Baylor College of Medicine, descubrió mutaciones del gen IRF2BPL que están asociadas con un trastorno neurológico no diagnosticado previamente en siete individuos no relacionados. Los investigadores proponen que estas mutaciones causantes de enfermedades conducen a una pérdida defunción de la proteína y que el gen IRF2BPL es necesario para el correcto funcionamiento y mantenimiento neuronal. El estudio aparece en el American Journal of Human Genetics .
"Este proyecto comenzó cuando nuestro colega y autor correspondiente de este estudio, el Dr. Loren DM Pena, profesor asociado de pediatría, y la Dra. Vandana Shashi, profesora de pediatría en el Sitio Clínico Duke de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas UDN, se conectarona un paciente que presenta una afección neurológica grave sin diagnóstico ", dijo el autor correspondiente, el Dr. Hugo Bellen, profesor de genética y neurociencia molecular y humana en el Baylor College of Medicine e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes."El ADN de la familia había sido secuenciado e indicó que el gen IRF2BPL era un candidato que podría estar causando la enfermedad ".
Desafortunadamente, la función normal del gen candidato es poco conocida, pero los investigadores del Centro de Cribado de Organismos Modelo de la UDN liderados por los doctores Bellen, Michael Wangler y Shinya Yamamoto, profesores asistentes de genética molecular y humana en el Baylor College ofLa medicina ya estaba interesada en este gen porque estaba en una lista de genes candidatos para el autismo. Además, el primer autor, el Dr. Paul Marcogliese, asociado postdoctoral de genética molecular y humana en Baylor, estaba creando reactivos para estudiar el gen en la mosca de la fruta..
"Ya tenía algo de experiencia e interés en este gen, así que cuando recibimos este primer caso a través de la UDN, me ofrecí para continuar este proyecto porque ya tenía herramientas para estudiar el gen", dijo Marcogliese.
Después del primer paciente, aparecieron seis más. Cinco de ellos presentaron características neurológicas similares: nacieron sanos pero, entre las edades de 3 a 5 años, comenzaron a mostrar una regresión progresiva y grave del desarrollo neurológico, incluida la falta de coordinación,bajo tono muscular y fuerza muscular hipotonía y pérdida del control total del movimiento corporal ataxia. Alrededor de su décimo cumpleaños, la mayoría de ellos estaban en una silla de ruedas. Los otros dos casos presentaron características más leves, mostrando retraso en el desarrollo global y convulsiones.
Conectando el gen IRF2BPL con un trastorno neurológico no diagnosticado
Las investigaciones de los investigadores mostraron que los cinco individuos que presentaban la afección neurológica más severa portaban una mutación sin sentido de IRF2BPL, lo que significa una mutación que introduce una señal de "parada" dentro de la región de codificación de proteínas del gen. Este tipo de mutación resulta en la producciónde una proteína truncada que generalmente no puede cumplir la función de la proteína normal.
Los dos individuos que se presentan con afecciones neurológicas más leves, por otro lado, llevan una mutación sin sentido. En este caso, la mutación cambió una sola 'letra' en el código genético de la proteína, lo que resultó en la sustitución de un aminoácido: los componentes básicosde proteínas, para otra en la proteína producida por el gen. Tanto las mutaciones sin sentido como las sin sentido son de novo o nuevas en los pacientes, lo que significa que no están presentes en sus padres. Las mutaciones también son dominantes; solo una de las doscopias del gen son defectuosas en los pacientes, y esto es suficiente para causar la enfermedad.
Para obtener más información sobre el gen IRF2BPL que podría conectarlo con el trastorno neurológico humano, los investigadores realizaron experimentos en la mosca de la fruta. Este modelo animal expresa un gen llamado pozos, que es el equivalente de la mosca de la fruta al IRF2BPL humano.
"Nuestros estudios mostraron que el gen conocido como hoyos se expresa ampliamente en el cerebro de la mosca de la fruta", dijo Bellen, quien también es miembro del Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Texas Children's Hospital. "La pérdida completa de hoyos fueletal en el desarrollo temprano de la mosca. Curiosamente, descubrimos que derribar pozos parcialmente resultó en neurodegeneración que afectó progresivamente las funciones motoras a medida que las moscas envejecen. Entonces, una característica común entre la condición humana y la mosca es que ambos son un tipo progresivo de neurodegeneración"
Los investigadores también analizaron lo que estaba sucediendo a nivel celular, específicamente las consecuencias de derribar pozos solo en las neuronas sensibles a la luz o fotorreceptores en los ojos de la mosca de la fruta.
"Observamos que los fotorreceptores están bien mientras las moscas son jóvenes, pero muestran signos de degeneración en las moscas viejas", dijo Marcogliese. "Los estudios de microscopía electrónica revelaron una serie de estructuras celulares alteradas y la acumulación de gotas de lípidos, que sonse sabe que afecta negativamente la función neuronal "
Además, los investigadores modificaron genéticamente las moscas de la fruta para expresar los genes IRF2BPL mutados que se encuentran en los pacientes. Expresar las mutaciones severas sin sentido en las moscas resultó en una pérdida drástica de la función y la expresión de una de las mutaciones sin sentido que causa una neurología más sutilla condición en humanos resultó en una pérdida parcial de función en las moscas.
"Tomados en conjunto, nuestros hallazgos indican que IRB2BPL y los pozos son genes esenciales para el sistema nervioso de los humanos y las moscas de la fruta y su pérdida o interrupción resulta en una variedad de condiciones neurológicas", dijo Marcogliese. "A continuación, queremos encontrarformas de mejorar o prevenir la afección "
"La asociación médico-investigador fue particularmente emocionante, ya que el trabajo en moscas de la fruta proporcionó evidencia convincente adicional de que IRF2BPL es una proteína importante para el desarrollo y mantenimiento neurológico", dijo Pena. "El trabajo en las moscas de la fruta también fue crucial para proporcionar informaciónpara clasificar las variantes en IRF2BPL como un diagnóstico probable "
"Nuestros próximos objetivos son trabajar con moscas de la fruta para estudiar la biología del proceso que conduce a la neurodegeneración y desarrollar un modelo de ratón de la condición humana en el que podríamos probar posibles terapias", dijo Bellen.
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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