Los investigadores de neurología que investigan una regresión neurológica rara pero devastadora en los bebés han descubierto la causa: mutaciones genéticas que alteran severamente las funciones cruciales en las mitocondrias, las estructuras productoras de energía dentro de las células. El mecanismo específico de la enfermedad, en el que las mutaciones alteran una enzima mitocondrial crítica,no ha sido implicado previamente en una enfermedad humana.
"Descubrimos la causa de esta misteriosa enfermedad neurodegenerativa, y ahora entendemos mejor lo que sucede en el cerebro de estos niños", dijo el investigador principal, Ingo Helbig, MD, neurólogo pediátrico del Children's Hospital of Philadelphia CHOP. "Una nueva comprensión es el primer paso para encontrar un tratamiento ".
Helbig colaboró con investigadores de Alemania, Australia y los Estados Unidos en este estudio, publicado en línea hoy en el American Journal of Human Genetics . Los otros dos autores principales fueron el Dr. Franz-Josef Mueller, del Hospital Universitario Schleswig Holstein, Kiel, Alemania; y el Dr. Johan LK Van Hove, de la Universidad de Colorado.
Para Helbig, ahora médico asistente en el Programa de Neurogenética de CHOP y especialista en epilepsias genéticas, el hallazgo se basa en una experiencia temprana en su entrenamiento médico cuando estuvo involucrado en el cuidado de una niña con epilepsia severa. El niñosufrió una regresión neurológica repentina después de una fiebre, sin razón aparente. Los estudios de imágenes mostraron que el niño perdió volumen cerebral, principalmente en el cerebelo.
Los síntomas parecían imitar los de una enfermedad neurológica progresiva. En cambio, resultó ser debido a un fallo de energía, basado en el mal funcionamiento de las mitocondrias, pero esto se hizo evidente solo después de casi una década de investigación.
El estudio actual informa sobre cinco niños afectados en cuatro familias, incluido el paciente original y su hermano. Ambos hermanos, junto con un tercer paciente en el estudio, murieron antes de los seis años. Ninguno de los cinco niños pudo caminaro hablar, y todos menos uno tuvieron ataques.
El equipo de investigación utilizó la secuenciación del exoma completo para identificar las mutaciones causales en el gen PMPCB . Debido a que ese gen está altamente conservado en la levadura y los humanos, los investigadores realizaron experimentos en una levadura común para investigar los efectos de la mutación
Los investigadores encontraron que las mutaciones en PMPCB interfirió con la función de la enzima proteasa de procesamiento mitocondrial MPP, que transporta proteínas a las mitocondrias para ser cortadas como parte del procesamiento biológico normal. La interrupción de ese proceso, a su vez, bloqueó la producción de grupos de hierro y azufre que son crucialesal metabolismo energético y otras funciones celulares.
En los bebés, la disminución de la actividad de MPP provoca una deficiencia de energía biológica. Una infección o fiebre desencadena una crisis, una cascada de eventos graves, que incluyen atrofia cerebral y la regresión neurológica observada en los pacientes. Los síntomas parecen similares a los de los pacientes.visto en el conocido trastorno mitocondrial síndrome de Leigh.
Las vías biológicas en las que está involucrada la MPP están estrechamente relacionadas con la enfermedad neurológica más común, la ataxia de Friedreich, que también es estudiada activamente por investigadores de CHOP. De hecho, la frataxina, la proteína alterada en la ataxia de Friedreich, es uno de los principales objetivosde MPP. Sin embargo, las condiciones son muy diferentes, y la PMPCB los trastornos relacionados identificados por Helbig y sus colaboradores son más graves que la ataxia de Friedreich.
Los hallazgos actuales, dijo Helbig, prepararon el escenario para la investigación de seguimiento en implicaciones biológicas, por ejemplo, mediante una investigación adicional en modelos de levadura de la enfermedad. "Si entendemos mejor las vías y mecanismos biológicos", agregó, "nosotrospuede comenzar a detectar compuestos que puedan sugerir posibles tratamientos para esta afección "
Consulte el blog de investigación de Helbig, "Beyond the Ion Channel" para ver su descripción del descubrimiento de PMPCB papel de en esta condición.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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