Al estudiar dos síndromes de cáncer hereditarios raros, los científicos del Centro de Cáncer de Yale YCC descubrieron que los cánceres son provocados por un colapso en la forma en que las células reparan su ADN. El descubrimiento, publicado hoy en Genética de la naturaleza , sugiere una estrategia prometedora para el tratamiento con medicamentos recientemente aprobados para otras formas de cáncer, dijeron los investigadores.
Las dos condiciones, llamadas leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales HLRCC y paraganglioma hereditario relacionado con la deshidrogenasa de succinato y feocromocitoma SDH PGL / PCC, aumentan el riesgo de tumores que pueden ser benignos o cancerosos.tumores mediante cirugía, pero los tratamientos son en gran medida ineficaces si los tumores se han vuelto metastásicos.
En ambos síndromes de cáncer hereditario, las células producen cantidades anormalmente altas de metabolitos, que son parte del proceso bioquímico que el cuerpo utiliza para convertir los carbohidratos, grasas y proteínas en energía. Esto se debe a defectos hereditarios en los genes que codificanenzimas que normalmente procesan estos metabolitos. Los investigadores de Yale descubrieron que estos altos niveles de metabolitos pueden degradar un proceso conocido como recombinación homóloga, por el cual las células reparan el daño del ADN que ocurre cuando se dividen.
"Nuestro hallazgo identifica un talón de Aquiles para estos tumores, que potencialmente pueden tratarse con un nuevo tipo de medicamento, llamado inhibidor de PARP", dijo Peter Glazer, MD, Ph.D., presidente del Departamento de Radiología Terapéutica deYCC, y co-autor correspondiente en el estudio.Los inhibidores de
PARP poli ADP-ribosa polimerasa están diseñados para eliminar las células cancerosas que ya han perdido parte de su capacidad para reparar su ADN mediante recombinación homóloga. Los inhibidores tienen como objetivo eliminar por completo la reparación del ADN, matando así la célula.La Administración de Alimentos y Medicamentos FDA, por sus siglas en inglés ha aprobado tres de estos medicamentos para tratar el cáncer de seno, ovario y otros tipos de cáncer con mutaciones en los genes BRCA que interrumpen la recombinación homóloga.
Los científicos han luchado por encontrar qué pistas, además del estado BRCA, pueden predecir exactamente qué pacientes se beneficiarán de los medicamentos ". Nuestra investigación está identificando biomarcadores adicionales para tumores que son sensibles a los inhibidores de PARP, que serán útiles para el campo,"dijo Parker Sulkowski, un estudiante graduado en el laboratorio de Glazer y autor principal del artículo.
El análisis de estos tumores de muestra indicó defectos en la reparación del ADN. Luego, los investigadores realizaron experimentos en múltiples tipos de células humanas que modelan los dos síndromes heredados. Estos estudios demostraron que los dos metabolitos podían suprimir la vía de recombinación homóloga y dejar las células sensibles aInhibidores de PARP.
Luego, los investigadores modelaron la enfermedad en una serie de experimentos en "xenoinjertos", en los que se implantaron células tumorales humanas en ratones. Al igual que con los experimentos celulares, los tratamientos con un inhibidor de PARP desaceleraron de manera consistente y significativa el crecimiento tumoral en los ratones.
Dada la solidez de estos hallazgos preclínicos, los autores co-correspondientes Brian Shuch, MD, y Ranjit Bindra, MD, planean probar los inhibidores de PARP en ensayos clínicos para estos síndromes de cáncer heredados. Mientras tanto, el laboratorio de Glazer continuará investigandobiología subyacente de los síndromes, buscando una comprensión más detallada de cómo los metabolitos suprimen la reparación del ADN. Los científicos también esperan arrojar luz sobre anormalidades relacionadas en el metabolismo que podrían hacer que otras indicaciones de cáncer sean vulnerables a los inhibidores de PARP o eventualmente a otros inhibidores de reparación de ADN dirigidos.
"Nuestro hallazgo de este vínculo inesperado entre el metabolismo y la reparación del ADN en estos cánceres está abriendo un área completa de investigación", dijo Glazer, "y da otro ejemplo de la importancia de la reparación del ADN en la formación del cáncer y la terapia contra el cáncer".
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Materiales proporcionado por Universidad de Yale . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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