Investigadores del Centro Integral de Cáncer Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte han descubierto cómo diferentes mutaciones en un gen específico ayudan a conducir el glioblastoma, la forma más letal de cáncer cerebral.
En el estudio preclínico, los investigadores investigaron si la ubicación del lugar donde ocurrió la mutación dentro de la secuencia del gen PIK3CA afectó la capacidad de la mutación para ayudar a impulsar el crecimiento canceroso. También probaron si las mutaciones dentro de ciertas secuencias del gen estaban vinculadas a mejores respuestasa medicamentos particulares. Descubrieron que el estado mutacional no estaba vinculado a una respuesta a un solo fármaco dirigido, sino a una combinación de tratamientos.
C. Ryan Miller, MD de UNC Lineberger, profesor asociado en los Departamentos de Patología y Medicina de Laboratorio, Neurología y Farmacología de la Facultad de Medicina de UNC, dijeron los hallazgos, publicados en la revista PLOS uno , solicite un enfoque más refinado para la medicina de precisión para el glioblastoma, que requiere más información sobre las mutaciones que ocurren en un tumor en particular.
"Un enfoque de la medicina personalizada ha sido secuenciar el tumor para encontrar cualquier tipo de mutación en los genes para los que hay medicamentos que los atacan, y luego tratar a todos los pacientes de la misma manera", dijo Miller. "Creemos que será necesariopara tener más matices que eso. Tendremos que tener en cuenta no solo si hay mutaciones en genes como PIK3CA, sino también: ¿dónde está la mutación en el gen y cuál es su mecanismo bioquímico? No solo eso, sino cuáles sonlas otras mutaciones concurrentes en el tumor: ¿qué otros genes están mutados y también son farmacológicos? "
El glioblastoma es el tumor cerebral maligno primario más común en adultos. Los tratamientos actuales, que pueden incluir cirugía, radiación y quimioterapia, han tenido una eficacia limitada. Un paciente recién diagnosticado tiene una mediana de supervivencia de 12 a 15 meses y la supervivencia a cinco añosla tasa es inferior al 5 por ciento. Los resultados de los ensayos clínicos han sido decepcionantes para los medicamentos dirigidos a ciertas vías moleculares impulsadas por mutaciones comúnmente encontradas en la enfermedad.
Los estudios han encontrado que el gen PIK3CA está mutado en aproximadamente el 10 por ciento de los casos de glioblastoma. A diferencia de algunos cánceres en los que las mutaciones ocurren con frecuencia en una ubicación específica o "punto de acceso" de un gen, las mutaciones en PIK3CA pueden ocurrir en múltiples partes diferentesdel gen en el glioblastoma.
"Para la mayoría de los ejemplos exitosos de medicina personalizada en tumores sólidos, los objetivos son mutaciones de puntos calientes que activan un gen, que activa su vía de señalización, que impulsa la enfermedad", dijo Miller. "Esos tumores son adictos a esa señalización.Lo que nos interesó de este objetivo es que realmente no se ajustaba a ese perfil. Las mutaciones se encontraban en múltiples dominios de proteínas y, según la secuencia, se podía predecir que tendrían diferentes mecanismos de acción bioquímicos ".
En estudios en células de glioblastoma, los investigadores encontraron que mutaciones específicas en el gen PIK3CA ayudan a conducir el cáncer. Y si bien la presencia de mutaciones no estaba vinculada a una mayor respuesta al tratamiento con un solo fármaco dirigido a la vía PIK3CA, sí vieronMejorar la respuesta con dos terapias diferentes: buparlisib y selumetinib.
"Cuando hicimos los estudios de drogas, descubrimos que el estado de mutación de las células realmente no predecía la respuesta a la droga, a menos que incluyéramos una segunda droga combinada que apuntara a una vía paralela", dijo Miller. El siguiente pasoMiller evaluó que los investigadores esperan que los estudios futuros puedan ayudar a identificar objetivos terapéuticos potenciales adicionales en el glioblastoma, a la vez que ayudan a guiar los ensayos clínicos que usan medicamentos existentes.
Los autores individuales fueron apoyados por el Fondo de Investigación de Cáncer de la Universidad, el NationalCenter for Advancing Translational Sciences, el National Cancer Institute, el Robert H. Wagner Scholar, el premio Bill Sykes Scholar en Pathobiology and Translational Science, el Programa de Capacitación para Graduados de la UNC en Medicina Traslacionaly el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental.
Además de Miller, los otros autores del estudio son Robert S. McNeill, Emily E. Stroobant, Erin Smithberger, Demitra A. Canoutas, Madison K. Butler, Abigail K. Shelton, Shrey D. Patel, Juanita C. Limas,Kasey R. Skinner, Ryan E. Bash y Ralf S. Schmid.
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Materiales proporcionado por Centro Integral de Cáncer Lineberger de UNC . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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