Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y la Escuela de Salud Pública TH Harvard TH Chan ha identificado algunas de las primeras variantes genéticas hereditarias conocidas que aumentan significativamente la probabilidad de que una persona desarrolle hematopoyesis clonal, una afección de glóbulos blancos relacionada con la edadrelacionado con un mayor riesgo de ciertos cánceres de sangre y enfermedades cardiovasculares.
Los hallazgos, publicados en línea el 11 de julio en Naturaleza , debería ayudar a aclarar varias preguntas sobre la hematopoyesis clonal: cómo surge, por qué ocurre en más del 10 por ciento de las personas mayores de 65 años y cómo el genoma que heredamos influye en las mutaciones que adquirimos más adelante en la vida.
La condición, descubierta en una serie de estudios en los últimos 10 años, está marcada por la acumulación de glóbulos blancos genéticamente anormales, que pueden volverse cancerosos o contribuir a la inflamación en las placas ateroscleróticas, un factor de riesgo potente para ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.
"La hematopoyesis clonal es cada vez más apreciada como un biomarcador importante de riesgo para enfermedades futuras, pero no hemos sabido qué la causa", dijo el coautor principal del estudio, Steven McCarroll, el profesor de biomedicina Dorothy y Milton FlierCiencia y Genética en HMS y director de genética en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad del MIT y Harvard.
"Estos hallazgos revelan secuencias específicas de eventos genéticos, algunos heredados, otros adquiridos, que dan lugar a estas células sanguíneas anormales", dijo.
El estudio también llega a la sorprendente conclusión de que las variantes genéticas heredadas y las mutaciones adquiridas están más conectadas de lo que se entendía previamente.
Se cree que las mutaciones adquiridas ocurren aleatoriamente con el tiempo, apareciendo espontáneamente o después de la exposición a agentes dañinos como la luz ultravioleta.
Sin embargo, el equipo encontró ejemplos en los que las variantes heredadas condujeron a la aparición de mutaciones específicas adquiridas más adelante en la vida o dieron a las células con tales mutaciones una ventaja de crecimiento sobre otras células.
"Conceptualmente, una de las cosas más intrigantes que surgen de este trabajo es la difuminación de esa distinción entre herencia genética y mutaciones adquiridas", dijo McCarroll. "Los alelos heredados resultan tener poderosas influencias sobre lo que anteriormente se pensaba que era unproceso más caprichoso "
fuera de proporción
Normalmente, cada una de las 10,000 a 20,000 células madre hematopoyéticas o formadoras de sangre del cuerpo aporta aproximadamente la misma cantidad de células sanguíneas maduras al total del cuerpo. El resultado: un grupo de cientos de miles de millones de células sanguíneas con muchos padres diferentes.
La hematopoyesis clonal ocurre cuando una sola célula madre adquiere mutaciones que hacen que produzca mucho más que su parte de células nuevas, incluidos los glóbulos blancos. Durante muchos años, los mutantes superan a las células sanguíneas normales, ya sea que proliferan más rápidamente o sobrevivenmás largo.En lugar del típico 1 / 10,000th, o 0.0001 por ciento, del recuento total de glóbulos blancos de una persona, la progenie de una sola célula madre mutada podría representar el 2 por ciento, o 20 por ciento, o más del 90 por ciento del blanco de una personacélulas sanguíneas. Estas células sanguíneas genéticamente dominantes se llaman clones.
Investigaciones previas del laboratorio de McCarroll y otros mostraron que solo algunos clones causan problemas. Por ejemplo, solo alrededor del 10 por ciento de las personas con hematopoyesis clonal desarrollan cáncer de sangre. Aun así, ese riesgo es 10 veces mayor que el generalPoblación de EE. UU.
El equipo se propuso aprender qué partes del genoma tienden a mutar en clones, qué mutaciones son más dañinas y cómo surgen los clones y expanden sus números.
Para hacerlo, los primeros coautores Po-Ru Loh, profesor asistente de medicina en el HMS y el Hospital Brigham and Women's, y Giulio Genovese, biólogo computacional senior en el laboratorio McCarroll, desarrollaron un enfoque matemático que les permitió identificar clones desde el principio, cuando representaban tan solo el 1 por ciento de los glóbulos blancos de una persona. Los métodos anteriores carecían de la precisión para detectar clones a menos que se hubieran expandido al menos al 15 al 20 por ciento de los glóbulos blancos.
Armados con su nueva técnica, Loh y Genovese analizaron el ADN de la sangre de 151,000 personas que habían donado muestras al Biobanco del Reino Unido.
No tan aleatorio después de todo
El mayor nivel de sensibilidad permitió al equipo encontrar clones en más de 8,000 participantes, muchos de los cuales habían adquirido mutaciones similares. Para sorpresa de los investigadores, los participantes con mutaciones similares adquiridas a menudo compartían una variante rara y heredada cerca. Una investigación adicional confirmóque esto estaba lejos de ser una coincidencia; las variantes heredadas tuvieron efectos poderosos sobre si las personas adquirieron esas otras mutaciones más adelante en la vida.
"Cuando Giulio sugirió buscar influencias de variantes genéticas heredadas, nunca esperé encontrar algo interesante", dijo Loh. "Cuando vi por primera vez los resultados, las asociaciones eran tan fuertes que me pregunté si eran un error en el código"
Los investigadores pudieron descubrir las formas específicas en que las variantes heredadas hicieron a las personas vulnerables a los clones en desarrollo.
Las variantes heredadas y las mutaciones adquiridas generalmente aparecían en la misma parte del genoma. Algunas variantes heredadas hicieron que ciertos puntos en los cromosomas fueran más vulnerables a futuras mutaciones. Otros crearon formas fáciles para que las futuras mutaciones aumenten la velocidad a la que proliferan las células. En algunoscasos, una variante heredada inactivó una copia de un gen que normalmente protege contra el cáncer. Más tarde, una mutación adquirida inactivó la otra copia.
"Estos son ejemplos de lo que los genetistas de cáncer llaman el modelo de dos golpes, donde el alelo heredado es el primer golpe y luego la mutación adquirida posterior es el segundo golpe", dijo McCarroll. "Todavía no es cáncer, pero tener muchos,muchos glóbulos blancos con esa combinación de mutaciones casi seguramente lo colocan en un lugar más vulnerable ".
Otra variante heredada inactivó una copia de un gen que promueve el crecimiento celular. Esto desconcertó a los investigadores al principio, ya que la variante parecía proteger contra el crecimiento celular agresivo o el cáncer. Pero muchas de las personas que heredaron esta variante luego adquirieron una mutación quereemplazó el gen inactivado con la copia completa heredada del otro progenitor. Las células con la mutación adquirida superaron a otras células.
Las variantes que el equipo descubrió son raras y heredar una no garantiza que una persona desarrolle hematopoyesis clonal. Sin embargo, ciertas variantes hicieron que la adquisición de clones con una mutación específica sea mucho más probable, lo que confiere hasta un 50 por ciento de probabilidad, en comparaciónal riesgo normal de menos del 1 por ciento.
Los investigadores incluso encontraron casos en los que varios miembros de la familia que heredaron la misma variante desarrollaron clones con la misma mutación.
Los autores creen que sus hallazgos probablemente no sean una casualidad.
"Creo que es seguro predecir que estos son ejemplos tempranos de un fenómeno que veremos una y otra vez", dijo McCarroll.
La demografía de los clones
Algunas mutaciones adquiridas fueron más comunes en mujeres, otras en hombres. Aunque los clones en general son mucho más comunes en personas mayores, dos mutaciones adquiridas aparecieron en todas las edades, lo que sugiere que surgen de procesos de desarrollo más que relacionados con la edad.
Los descubrimientos invitan a realizar más esfuerzos para comprender la naturaleza y las consecuencias de cada mutación.
"Aunque ha sido posible decir que, en promedio, los clones pueden aumentar diez veces el riesgo de cáncer de sangre, eso no significa que cada clon específico lo haga", dijo McCarroll. "Una dirección clave es dejar de hablar genéricamente sobre clonespara conocer la historia y el perfil de riesgo de cada clon en función de sus mutaciones específicas y la frecuencia en la sangre ".
A medida que aumenta la información, los investigadores podrán evaluar mejor el riesgo de cada clon y tratar de desarrollar intervenciones ambientales o médicas que puedan retrasar el crecimiento de los clones y prevenir la enfermedad, dijo McCarroll.
Financiación y afiliaciones
Alkes Price, profesor de genética estadística en la Harvard TH Chan School of Public Health, es coautor principal del estudio. Loh fue investigador postdoctoral en el laboratorio de Price antes de unirse a la facultad de HMS.
McCarroll es miembro del instituto Broad Institute; Alkes y Loh son miembros asociados. Otros autores del estudio tienen su sede en la Universidad de Harvard, la Universidad de Oxford, el Hospital General de Massachusetts, el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering y Weill Cornell Medicine.
Este estudio fue respaldado por los Institutos Nacionales de Salud otorga R01HG006399, R01GM105857, R01MH101244, R01HG006855, R01HD081256, R21HG009513, P30CA008748, UM1HG008900 y la beca F32HG007805 y el Fondo de Investigación en el Fondo de la Fundación, la Fundación de la Fundación.el Broad Institute of MIT and Harvard, el Stanley Center for Psychiatric Research, la Fannie and John Hertz Foundation, el Departamento de Defensa de los EE. UU. Breast Cancer Research Breakthrough Awards W81XWH-16-1-0315 y W81XW-H-16-1-0316, la Fundación Elsa U. Pardee y la Fundación Simons premios SFARI 346042 y 385027.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Stephanie Dutchen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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