Los investigadores de UT Southwestern publicaron hoy la primera estructura atómica de un receptor cerebral unido a un medicamento utilizado para revertir la anestesia y tratar las sobredosis sedantes.
"Este estudio revela la primera información estructural de alta resolución para uno de los receptores de neurotransmisores más abundantes e importantes en el cerebro", dijo el Dr. Ryan Hibbs, autor correspondiente del estudio publicado en Naturaleza y Profesor Asistente de Neurociencia y Biofísica del Instituto de Cerebro Peter O'Donnell Jr. en UT Southwestern. "Estamos tremendamente entusiasmados con eso"
Muchas drogas, tanto legales como ilegales, funcionan en el receptor GABAA. Particularmente conocidas son las benzodiazepinas, que se usan para anestesia durante la cirugía y se recetan para tratar la epilepsia, la ansiedad y el insomnio, dijo, y agregó que resolverla estructura del receptor podría algún día conducir a mejores tratamientos para esas afecciones.
Más sobre la investigación del Dr. Ryan Hibbs
El receptor GABAA se une al GABA ácido \ alpha - aminobutírico, el principal neurotransmisor inhibidor o calmante del cerebro adulto. Para funcionar correctamente, el cerebro necesita un equilibrio de señales estimulantes y calmantes, dijo el Dr. Hibbs. Disfunción deEl receptor GABAA se encuentra en condiciones marcadas por una excitación excesiva en el cerebro, como la epilepsia. Además de la clase de sedantes benzodiacepínicos, el receptor GABAA es un objetivo común para barbitúricos, anestésicos y alcohol, agregó.actuar sobre el cerebro al aumentar la actividad del receptor GABAA, que a su vez amortigua o calma aún más la actividad cerebral.
"Este receptor es una mina de oro farmacológica. Sin embargo, dónde estos fármacos se unen y cómo ejercen sus efectos no se habían entendido a nivel estructural, lo que obligó a los científicos a basar su comprensión de este receptor en el modelado computacional", dijo el Dr. Hibbs.
El receptor GABAA ha sido notablemente resistente a la cristalografía de rayos X. Ese método, considerado durante mucho tiempo el estándar de oro de la biología estructural, requiere la cristalización de proteínas para que las estructuras puedan determinarse en función de los patrones de difracción de rayos X, explicó el Dr.Hibbs, un erudito de Effie Marie Cain en investigación médica.
La Dra. Shaotong Zhu, autora principal de este estudio e investigadora postdoctoral en Neurociencia, persiguió la estructura mediante cristalografía y obtuvo cristales que difractaban muy poco los rayos X. En paralelo, trabajó para obtener la estructura usando microscopía crioelectrónicacryo-EM, que finalmente tuvo éxito. Los resultados proporcionan las primeras estructuras atómicas en 3D del receptor unido a su neurotransmisor GABA y al fármaco flumazenil, que se usa para revertir la anestesia y tratar las sobredosis de benzodiacepinas.
Los investigadores obtuvieron las estructuras de alta resolución utilizando la instalación de crio EM de $ 22.5 millones de la Universidad, donde las muestras se congelan rápidamente para evitar la formación de cristales de hielo dañinos y luego se observan a menos 300 grados Fahrenheit temperaturas criogénicas de UT Southwestern., que funciona las 24 horas, es una de las principales instalaciones del mundo para la biología estructural cryo-EM.
Los investigadores idearon métodos para expresar y purificar el receptor sináptico humano GABAA de las células en matraces y utilizaron experimentos electrofisiológicos, en combinación con la información estructural de cryo-EM, para probar los efectos sobre el receptor del neurotransmisor GABA, una benzodiacepina diazepam y flumazenil.
"Pudimos definir cómo GABA se une tan selectivamente al receptor y explicar por qué medicamentos como las benzodiacepinas y el flumazenil, el agente que compite con esos medicamentos en el mismo sitio de unión para revertir sus efectos, actúan específicamente en este receptor", Dijo el Dr. Hibbs." Las implicaciones son de largo alcance para comprender los mecanismos de unión de fármacos y diseñar nuevos fármacos para diversas afecciones neurológicas ".
El estudio recibió el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud; el Fondo Sara y Frank McKnight para Investigación Bioquímica Richard Walsh; La Fundación Welch; y un Premio Académico McKnight Dr. Hibbs. La instalación de crio-EM recibió el apoyo deel Instituto Médico Howard Hughes, el Programa de Adquisición y Retención de Ciencia y Tecnología del Sistema UT y el Instituto de Prevención e Investigación del Cáncer de Texas CPRIT.
Los coautores de UT Southwestern incluyen al Dr. Colleen Noviello y al Dr. Jinfeng Teng, científicos investigadores en el laboratorio Hibbs; el estudiante graduado de Biofísica Molecular Richard Walsh Jr .; y el Dr. Jeong Joo Kim, investigador postdoctoral en Neurociencia.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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