Los investigadores de Duke han identificado una bifurcación clave en el camino para la forma en que el hígado trata los carbohidratos, las grasas y las proteínas. Dicen que podría ser un nuevo objetivo prometedor para combatir las pandemias de la enfermedad del hígado graso y la prediabetes.
El hallazgo es una consecuencia del enfoque de "retro-traducción" del Instituto de Fisiología Molecular de Duke, en el que los marcadores del torrente sanguíneo de una enfermedad en particular se identifican mediante pantallas amplias y luego "vuelven a los modelos animales para descubrir qué significa esa señal".dijo Phillip White, profesor asistente de medicina que dirigió el estudio.
En este caso, White y sus colegas buscaban un grupo de aminoácidos, productos de descomposición del metabolismo de las proteínas, que parecían indicar resistencia a la insulina. Se llaman aminoácidos de cadena ramificada, o BCAA, y habían sido identificados en2009 como un marcador robusto de la obesidad y la resistencia a la insulina en humanos por investigadores de Duke dirigidos por Christopher Newgard, director del Instituto de Fisiología Molecular de Duke.
La asociación entre BCAA y resistencia a la insulina había estado presente en la literatura que se remonta a un estudio de 1969 que apareció en el New England Journal of Medicine . Y desde entonces se ha demostrado que son altamente predictivos del desarrollo futuro de diabetes por el estudio de Framingham Heart.
"Estos metabolitos viajan junto con una mala salud metabólica", dijo White. "Hay un historial histórico de esto desde hace mucho tiempo, pero no sabemos lo que significa".
Al investigar la bioquímica de cómo los BCAA se vuelven más abundantes en la obesidad y la resistencia a la insulina, los investigadores han encontrado que diferentes sistemas de órganos manejan su descomposición de diferentes maneras. En el hígado, que almacena más grasa y produce más glucosa en la prediabetes,Resulta que los componentes moleculares que ejecutan la descomposición de BCAA se desactivan mediante un solo interruptor regulador.
Dos moléculas, una quinasa y una fosfatasa, trabajan en oposición a activar este interruptor regulador que controla la descomposición del BCAA. El equilibrio de estas moléculas determina si los BCAA se descomponen o acumulan.
"Bueno, ¿y si lo volvemos a encender?", Preguntó White. "Podemos eliminar la señal inhibitoria, la quinasa, o agregar más de la señal de activación, la fosfatasa". Este enfoque fue ayudado por una colaboración con elgrupo de los doctores David Chuang y Max Wynn en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, que descubrieron un medicamento que inhibe la quinasa.
Cuando los investigadores inhibieron la quinasa o activaron la fosfatasa, los resultados fueron casi idénticos. En una semana en un modelo de prediabetes en ratas, la activación de la descomposición de BCAA redujo la deposición de grasa en el hígado y mejoró la regulación de la glucosa sin alterar el peso corporal.
"Este modelo particular de rata la rata grasa Zucker es un modelo extremo de obesidad y enfermedad metabólica, por lo que si puede mejorar en una semana, eso es realmente significativo", dijo White.
A través de estos experimentos, el equipo de Duke relacionó sus hallazgos con una enzima que juega un papel importante en la producción de grasa en el hígado. Mostraron que esta enzima, llamada ATP-citrato liasa, interactúa y está regulada por la misma quinasa y fosfatasaque regulan el metabolismo de BCAA. En una serie de experimentos, establecieron cómo y dónde interactúan estos tres factores en diferentes partes de las células del hígado.
Trabajando con el colega de Duke Mark Herman, los investigadores también encontraron que una dieta alta en fructosa como beber mucha gaseosa azucarada "crea un desequilibrio en los niveles de la quinasa y la fosfatasa como parte de un programa más amplio que promueve la grasaacumulación en el hígado ", dijo White. La actividad de la quinasa aumenta, la actividad de la fosfatasa disminuye - más malo, menos bueno - lo que lleva a más grasa hepática y peor salud metabólica.
"Esto ayuda a explicar cómo y por qué los BCAA están asociados con un metabolismo graso desordenado que puede conducir a la diabetes tipo 2", dijo Newgard, quien ha trabajado en BCAA en enfermedades metabólicas durante más de una década.
"El grupo de Chris ha sido un verdadero líder al mostrar la importancia de esto", dijo el Dr. Robert Gerszten, director de investigación clínica y traslacional del Centro cardíaco del Hospital General de Massachusetts. "Hubo indicios sobre BCAA hace mucho tiempo, peroel mundo científico se preguntaba '¿qué es el carro y qué es el caballo?' ", dijo Gerszten, quien no formó parte de este estudio.
"Cada vez hay más pruebas que sugieren que BCAA no es solo un marcador pasivo de diabetes, sino que en realidad puede desempeñar un papel en la conducción de la enfermedad", dijo Gerszten. "Nos da la motivación para probar si los cambios en la ingesta de aminoácidosen nuestras dietas valdría la pena explorar "
Estos hallazgos están limitados por el uso de un solo tipo de modelo animal y la corta duración del estudio, pero White es optimista de que los estudios a largo plazo en otros modelos animales los confirmen ". Aunque queda mucho trabajo por hacerexiste la posibilidad de que este sea un nuevo objetivo para tratar la enfermedad del hígado graso ", dijo White.
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Materiales proporcionados por Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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