Los investigadores de Penn Medicine pueden haber encontrado la razón por la cual algunos pacientes con leucemia linfocítica crónica CLL avanzada no responden a la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico CAR, y la respuesta está vinculada a cuán preparados están los sistemas inmunes de los pacientes antesla terapia se administra. Mientras que el 80 por ciento de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda LLA avanzada tratados con la terapia con células T CAR ahora conocida como Kymriah ™ tienen una respuesta dramática, solo el 26 por ciento de los pacientes con CLL responden a ella en ensayos clínicos.estudio del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pennsylvania, publicado hoy en medicina natural , muestra que los pacientes con CLL que poseían un subconjunto de células T vitales y más saludables antes de la terapia con células T CAR tuvieron una respuesta clínica parcial o completa al tratamiento, mientras que aquellos que carecían de suficientes células T no respondieron."Las células T se caracterizaron por la expresión de CD8 y CD27, así como por la ausencia de CD45RO. Los hallazgos muestran el potencial de mejorar las respuestas al mejorar las células inmunes de un paciente con técnicas de fabricación de células emergentes antes de la terapia con células T CAR."
Además, el equipo, que fue dirigido por el autor principal J. Joseph Melenhorst, PhD y el primer autor Joseph A. Fraietta, PhD, ambos profesores en el departamento de Patología y Medicina de Laboratorio en Penn's Perelman School of Medicine y Penn'sEl Centro de Inmunoterapias Celulares, e incluyó un equipo multidisciplinario de Penn y Novartis, también validó esta firma en un pequeño grupo separado de pacientes y predijo con una precisión del 100 por ciento quién experimentaría una remisión completa.
"Con un biomarcador muy robusto como este, podemos tomar una muestra de sangre, medir la frecuencia de esta población de células T y decidir con cierto grado de confianza si podemos aplicar esta terapia y saber que el paciente tendría una respuesta"Fraietta dijo: "La capacidad de seleccionar a los pacientes con más probabilidades de responder tendría un tremendo impacto clínico, ya que esta terapia se aplicaría solo a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse, lo que permitiría que los pacientes no respondan para buscar otras opciones".
Los nuevos hallazgos apuntan a un nuevo biomarcador de células T como una herramienta de selección de pacientes muy necesaria, pero también presentan una oportunidad para mejorar potencialmente la salud inmunológica de un paciente con técnicas emergentes de fabricación de células antes de la terapia con células T CARcomo informar el diseño de una célula T CAR más efectiva.
En este nuevo estudio, los investigadores estudiaron retrospectivamente a 41 pacientes con CLL avanzada, altamente pretratada y de alto riesgo que recibieron al menos una dosis de células T CAR dirigidas a CD19. De acuerdo con los hallazgos reportados previamente por el equipo, no fueroncapaz de identificar factores específicos del paciente o de la enfermedad que predicen quién responde mejor a la terapia, incluida la edad, la carga tumoral o las terapias previas.
En varios experimentos, el equipo comparó los perfiles de expresión génica y los fenotipos de las células T en pacientes que tuvieron una respuesta completa, parcial o nula a la terapia. Los análisis mostraron que las células T CAR que persistieron y se expandieron en respondedores completos se enriquecieronen genes que regulan la memoria temprana y las células T efectoras y poseen la firma IL-6 / STAT3, mientras que los que no responden expresaron genes involucrados en la diferenciación tardía de células T, la glucólisis, el agotamiento y la apoptosis. Estas características hacen que un conjunto más débil de células Tpara persistir, expandirse y combatir el cáncer.
"Las cualidades de las células T preexistentes se han asociado previamente con una respuesta clínica deficiente a la terapia contra el cáncer, así como la diferenciación en las células T", dijo Fraietta. "Lo que es especial sobre lo que hemos hecho aquí es encontrar ese subconjunto de células crítico yfirma."
Los niveles elevados de la vía de señalización de IL-6 / STAT3, que se demostró que permiten la persistencia de las células T en estudios anteriores, en estas primeras células T se correlacionaron con las respuestas clínicas en pacientes de la terapia con células T CAR, informaron los autores.
Para validar los hallazgos de los biomarcadores, los investigadores examinaron las células T de memoria temprana en un grupo de ocho pacientes con CLL, antes y después de la terapia con células T CAR. Identificaron los respondedores completos con un 100 por ciento de especificidad y sensibilidad.
Aún no está claro por qué las células T de algunos pacientes son subóptimas antes del tratamiento en comparación con otras, pero puede que tenga que ver con sus terapias anteriores, dijeron los autores.
Los hallazgos también subrayan la utilidad potencial de aumentar la eficacia terapéutica de las células T para la terapia con células T CAR mediante la selección de la subpoblación de células T responsables de impulsar las respuestas para la fabricación de células. Sin embargo, no sucederá sin superar algunos desafíos primero,los autores dijeron.
"Lo que hemos visto en estos no respondedores es que la frecuencia de estas células T es baja, por lo que sería muy difícil infundirlas como poblaciones iniciales", dijo Melenhorst. "Pero una forma de aumentar potencialmente su eficaciaes mediante la adición de inhibidores de punto de control con la terapia para bloquear la regulación negativa antes de la terapia con células T CAR, que un estudio anterior ha demostrado que puede ayudar a obtener respuestas en estos pacientes ".
También se desconoce la dosis de este subconjunto de células T que se requeriría para convertir a los no respondedores en respondedores, agregó. En el futuro, se deben realizar estudios clínicos con un grupo más grande de pacientes con CLL para ayudar a responder estas preguntas y validar los hallazgosdel estudio, dijeron los autores.
"También será importante evaluar si este enfoque de biomarcadores para la terapia con células T CAR puede extenderse a otros tipos de cáncer, particularmente tumores sólidos", dijo Melenhorst.
El equipo también incluye a Carl June, MD, el Profesor Richard W. Vague en Inmunoterapia en el departamento de Patología y Medicina de Laboratorio y director del Centro de Inmunoterapias Celulares, y David Porter, MD, el Profesor Jodi Fisher Horowitz en Cuidado de la LeucemiaExcelencia y director de trasplante de sangre y médula en el ACC, e investigadores de Novartis.
En 2012, Penn y Novartis entraron en una colaboración global para seguir investigando, desarrollar y comercializar Kymriah, anteriormente conocido como CTL019, y otras terapias con células CAR-T para el tratamiento del cáncer. La terapia modifica las propias células T inmunes de los pacientes,que se recolectan y reprograman para buscar y destruir potencialmente las células leucémicas de los pacientes. Después de ser infundidas nuevamente en los cuerpos de los pacientes, estas células recién construidas se multiplican y atacan, dirigiéndose a las células que expresan una proteína llamada CD19.
En agosto de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó la terapia desarrollada por Penn para el tratamiento de pacientes de hasta 25 años de edad con LLA precursora de células B que es refractaria o recurrente.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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