El cáncer de pulmón de células no pequeñas, el tipo más común de cáncer de pulmón, es la principal causa de muerte por cáncer en los EE. UU. Un nuevo estudio sugiere que aproximadamente 1 de cada 4 casos, aquellos provocados por el oncogén KRAS, podrían tratarse con éxitocon una combinación de medicamentos que ya están disponibles clínicamente. El estudio del Boston Children's Hospital se publicó hoy en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS.
Durante más de tres décadas, los científicos han tratado, con poco éxito, de atacar al oncogén KRAS mutante con medicamentos. Por lo tanto, algunos investigadores han tratado de atacar las vías biológicas relacionadas.
Una de estas vías implica la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 IGF-1, que influyen en la absorción y liberación de nutrientes y, en última instancia, en el crecimiento celular. Pero esta vía no se ha demostrado definitivamente que alimente los cánceres de pulmón impulsados por KRAS,e inhibidores de la señalización de IGF-1 han fallado hasta ahora en ensayos clínicos. De hecho, un estudio reciente en ratones en realidad vio que los tumores de pulmón se volvieron más agresivos. Sin embargo, este estudio apuntó a la señalización de insulina / IGF-1 solo parcialmente.
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron técnicas genéticas para bloquear completamente la señalización de insulina / IGF-1, proporcionando el mejor campo de prueba hasta el momento para estudiar el papel de la vía en el cáncer de pulmón impulsado por KRAS. El modelo establece que bloquear completamente la vía puede retrasar el tumorcrecimiento, pero también demuestra la necesidad de un segundo paso para suprimirlo por completo.
"Nuestro estudio utiliza una forma robusta para bloquear la señalización de insulina / IGF-1 y aborda una pregunta de larga data sobre el cáncer de pulmón mutante KRAS", dice Nada Kalaany, PhD, investigador de la División de Endocrinología del Boston Children's Hospital y autor principaldel artículo "Cuando usas la genética, los resultados pueden ser más concluyentes"
Un nuevo modelo del efecto de los factores de crecimiento en el cáncer de pulmón
El equipo de Kalaany creó el nuevo modelo cruzando dos cepas de ratones: una cepa bien establecida que modela el cáncer de pulmón impulsado por KRAS, y otra cepa que carece de señalización de insulina / IGF-1, previamente desarrollada por Morris White, PhD, de BostonLos niños estudian la diabetes. Este segundo modelo elimina dos genes clave, conocidos como Irs1 e Irs2, que codifican las llamadas proteínas "adaptadoras" que son necesarias para la señalización de insulina / IGF-1 un descubrimiento realizado por White en la década de 1980.
Los nuevos ratones cruzados proporcionan el mejor modelo hasta ahora para estudiar la señalización de insulina / IGF-1 en el cáncer de pulmón. Los investigadores demostraron que cuando se eliminan tanto Irs1 como Irs2 en los pulmones, la señalización de insulina / IGF-1se elimina y los tumores pulmonares se suprimen fuertemente.
"Casi todos los animales en este modelo de cáncer de pulmón generalmente mueren dentro de las 15 semanas de la activación de KRAS", dice Kalaany, quien también es profesora asistente en la Facultad de Medicina de Harvard y miembro asociado del Instituto Broad del MIT y Harvard ". Perolos que perdieron tanto Irs1 como Irs2 estaban completamente bien, casi no vimos tumores en 10 a 15 semanas "
Bloqueo de una solución tumoral
Kalaany y sus colegas estaban entusiasmados con este resultado, ya que los medicamentos inhibidores de IGF-1 que bloquean la señalización de insulina / IGF-1 con tanta eficacia como la eliminación de Irs1 / 2, ya están disponibles. Pero también sabían que las células tumorales a menudo descubren que funcionanalrededor
"Decidimos dejar que los animales vivan más, y efectivamente, alrededor de las 16 semanas comenzamos a ver algunos tumores", dice Kalaany. "Entonces preguntamos, ¿cómo pudieron estas células tumorales superar la pérdida de Irs1 e Irs2?"
El perfil metabólico reveló que las células tumorales que carecen de Irs1 / 2 tenían niveles significativamente más bajos de aminoácidos esenciales, los componentes básicos de las proteínas. Sin embargo, fuera de las células, los aminoácidos eran abundantes. Los investigadores encontraron lo mismo cuando inhibieron la insulina / IGF-1 señalización en tumores pulmonares humanos.
"Los factores de crecimiento como IGF-1 le dicen a las células que los nutrientes están presentes, por lo que cuando se suprime su señalización, las células tumorales no absorben los aminoácidos y piensan que están hambrientas", explica Kalaany. "Pero descubrimos quelas células tumorales pueden compensar esto y descomponer sus propias proteínas para generar aminoácidos ".
Un enfoque metabólico para el cáncer
Resulta que la descomposición de las proteínas también puede inhibirse con medicamentos existentes, como la cloroquina, que inhibe la autofagia literalmente, "autocomida" y se está utilizando en varios ensayos de medicamentos contra el cáncer, y el bortezomib Velcade, unllamado inhibidor del proteasoma que se usa para tratar el mieloma múltiple.
Cuando el equipo de Kalaany inyectó células tumorales humanas que carecían de Irs1 / 2 en ratones, los tumores no crecieron tan bien. Cuando agregaron inhibidores de la descomposición de proteínas, el crecimiento se suprimió casi por completo.
Aunque ambos tipos de medicamentos, así como los inhibidores de IGF-1, son bien tolerados, sería necesario tener cuidado al dosificar cualquier terapia de combinación para evitar toxicidades, dice Kalaany. Tales terapias también podrían ser más seguras si se dirigen a los pulmones,ella agrega.
Al igual que otro estudio reciente del laboratorio de Kalaany sobre el cáncer de páncreas, el estudio actual muestra cómo atacar el metabolismo en las células cancerosas puede ser un arma efectiva.
"Nuestro trabajo trata de identificar las dependencias metabólicas y las vulnerabilidades en los tumores", dice Kalaany. "Si identificamos colaboradores, nos encantaría realizar un ensayo clínico en cáncer de pulmón de células no pequeñas que combine inhibidores de IGF-1 con inhibidores de autofagia oinhibidores del proteasoma "
El estudio fue apoyado por el Boston Children's Hospital y el NIH / National Cancer Institute R01 CA211944.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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