Se encontró que el febuxostat, un medicamento contra la gota que se ha usado durante casi una década, aumenta significativamente el riesgo de muerte, aunque no aumentó el riesgo del objetivo primario del ensayo, una tasa combinada de efectos adversos cardiovasculares fatales y no fataleseventos, según una investigación presentada en la 67.a sesión científica anual del American College of Cardiology.
Es inusual que un ensayo clínico revele un mayor riesgo de muerte sin mostrar también un mayor riesgo de otros resultados cardiovasculares como ataque cardíaco no fatal y accidente cerebrovascular. Los resultados, que mostraron un aumento en las muertes después de que los pacientes habían estado tomando febuxostat porDos años o más, cuestione la seguridad del uso a largo plazo del febuxostat en pacientes con enfermedades cardiovasculares, dijeron los investigadores.
"Este hallazgo fue completamente inesperado, y estamos perdidos en este momento para explicar por qué se vio este hallazgo", dijo William B. White, MD, profesor de medicina en el Centro de Cardiología Calhoun de la Escuela de la Universidad de Connecticutof Medicine y el autor principal del estudio. "Los resultados fueron consistentes en muchos subgrupos; no hubo evidencia de una relación con la edad, el sexo, la raza o el origen étnico, los antecedentes de enfermedad cardiovascular o la duración o gravedad de la gota".
La gota es una forma de artritis que se estima que afecta a más de 8 millones de personas en los EE. UU. Es causada por una acumulación de niveles de urato en el cuerpo y conduce a episodios de dolor intenso en las articulaciones debido a la formación de cristales y la inflamación. La gota es más comúnen los hombres y está asociado con la obesidad; muchas personas con gota también tienen o corren el riesgo de sufrir una enfermedad cardíaca. Aunque los cambios en la dieta y el estilo de vida pueden ayudar a controlar la enfermedad, muchos pacientes requieren medicamentos llamados inhibidores de la xantina oxidasa para prevenir los brotes.
El fármaco alopurinol ha servido como el tratamiento estándar para la gota desde la década de 1960, pero puede causar problemas renales y reacciones alérgicas graves en algunos pacientes. Febuxostat fue desarrollado para ofrecer una alternativa más segura, particularmente para pacientes con gota con enfermedad renal crónica.
Los primeros ensayos clínicos para el febuxostat mostraron que el medicamento era efectivo para reducir el urato sérico, pero señalaron un riesgo ligeramente elevado de eventos cardiovasculares adversos. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos FDA aprobó el febuxostat para la gota en 2009 bajo la condición de que se realice un ensayo sólidoiniciado para evaluar los resultados cardiovasculares a largo plazo.
El ensayo ordenado por la FDA, conocido como CARES, cuyos resultados se informan ahora por primera vez, fue diseñado para evaluar si el febuxostat no era inferior al alopurinol en términos de un criterio de valoración primario compuesto que incluía la muerte por causas cardiovasculares, corazón no fatalataque, accidente cerebrovascular no fatal y angina inestable que conducen a una revascularización urgente un procedimiento para abrir arterias bloqueadas. Los investigadores también examinaron las tasas de cada uno de estos resultados por separado, así como otros marcadores de salud cardiovascular y renal.
El ensayo incluyó a más de 6,000 pacientes en 320 centros en América del Norte. Todos los participantes del estudio tenían gota y enfermedad cardiovascular establecida, como un ataque cardíaco previo, accidente cerebrovascular, hospitalización por dolor en el pecho angina inestable, enfermedad arterial periférica,o diabetes y enfermedad de los vasos pequeños. La mitad de los pacientes fueron asignados al azar para recibir febuxostat y la otra mitad recibió alopurinol; ni los pacientes ni sus médicos sabían qué medicamento habían recibido.
Los participantes continuaron tomando su medicación asignada mientras los investigadores rastrearon sus resultados de salud durante más de 2.5 años en promedio y hasta 6.5 años en algunos pacientes.
Al final del ensayo, se habían producido 656 criterios de valoración primarios. Los pacientes que tomaron alopurinol y febuxostat experimentaron el criterio de valoración primario compuesto casi a la misma velocidad. Estos resultados alcanzaron el umbral de no inferioridad del estudio, lo que indica que el febuxostat no fue inferior al alopurinol. Sin embargo, cuando los investigadores examinaron cada punto final por separado, encontraron que aquellos asignados al azar para tomar febuxostat tenían una tasa de mortalidad 34% mayor por causas cardiovasculares y una tasa de muerte 22% mayor por cualquier causa.
Una alta proporción de pacientes 45 por ciento eligió dejar de tomar su medicamento asignado antes de que finalizara el estudio. En los pacientes que dejaron de tomar febuxostat temprano, el riesgo elevado de muerte disminuyó. En general, sin embargo, más pacientes murieron después de suspender su consumo asignadomedicación que mientras toma la droga.
Los investigadores no pudieron identificar la razón de los sorprendentes y aparentemente contradictorios hallazgos. White dijo que los resultados de las pruebas anteriores en modelos animales y cultivos celulares no apuntan a ningún mecanismo biológico que explique cómo el febuxostat podría causar daño cardiovascular.
Si bien el aumento del riesgo de muerte fue constante en todos los subgrupos de pacientes en función de los factores demográficos y las condiciones de salud, se observaron dos diferencias con respecto al uso de medicamentos. Entre los pacientes que recibieron febuxostat, los que no tomaron aspirina regularmente y los que tomaron anti-esteroides no esteroides regularmenteantiinflamatorios AINE enfrentaron un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos que tomaron aspirina o no tomaron AINE. Sin embargo, los investigadores advirtieron que el estudio no fue diseñado para evaluar posibles interacciones de medicamentos.
"Es importante tener cuidado al interpretar estos hallazgos; no necesariamente indica que haya una interacción entre estos medicamentos y el febuxostat", dijo White. "Podría haber sido que estos pacientes tuvieron una gota más activa con más brotes, porejemplo."
Los investigadores planean continuar explorando los datos para determinar si los resultados pueden proporcionar información sobre el tratamiento óptimo para la gota en pacientes con enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica. En aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con antecedentes de riñón crónicoenfermedad en el ensayo CARES, la mortalidad fue aproximadamente igual entre los que tomaron febuxostat y los que tomaron alopurinol.
Además, White dijo que los estudios en curso que se realizan en Europa pueden ayudar a arrojar luz sobre los riesgos y beneficios potenciales del febuxostat en pacientes que tienen factores de riesgo cardiovascular pero que no tienen una enfermedad cardiovascular establecida.
El ensayo fue financiado por Takeda Pharmaceuticals USA Inc., fabricante de febuxostat.
Este estudio fue publicado simultáneamente en línea en el New England Journal of Medicine en el momento de la presentación.
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Materiales proporcionado por Colegio Americano de Cardiología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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