Un virus del resfriado común diseñado para atacar los tumores cerebrales más comunes y mortales permitió que el 20 por ciento de los pacientes con glioblastoma recurrente vivieran durante tres años o más, informan investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas sobre un ensayo clínico de fase Ien el Revista de oncología clínica .
El adenovirus alterado, llamado Delta-24-RGD o DNX-2401, se inyectó una vez directamente en los tumores de 25 pacientes cuyo glioblastoma había reaparecido después de la cirugía y otros tratamientos, un grupo de pacientes que típicamente tiene una mediana de supervivencia de seis meses.
"De esos cinco sobrevivientes a largo plazo, tres tuvieron respuestas completas duraderas, lo cual es impresionante para un ensayo clínico de fase I en glioblastoma", dijo el autor principal Frederick Lang, MD, profesor de neurocirugía. "Muchos ensayos de fase I podrían tener uno.paciente al que le va bien, por lo que nuestro resultado es inusual, pero siempre somos cautelosos al evaluar los resultados con esta enfermedad tan difícil ".
Las toxicidades fueron mínimas, con dos pacientes que experimentaron efectos secundarios de bajo grado relacionados con el tratamiento. El aumento de la dosis procedió a la concentración más alta del virus que se pudo fabricar, sin efectos secundarios que limiten la dosis. Dieciocho pacientes 72 por ciento tuvieron algunosreducción del tumor. La mediana de supervivencia global fue de 9,5 meses.
Las imágenes de los pacientes tratados y el análisis de los tumores extirpados quirúrgicamente de otros 12 pacientes tratados con el virus dirigido antes de la cirugía en una parte separada del ensayo confirmaron tanto el mecanismo original de destrucción del tumor como la reacción inmune resultante que los investigadores creen que está detrás delrespuestas a largo plazo.
El ataque viral desencadena una respuesta inmune
"Diseñamos DNX-2401 para infectar específicamente las células cancerosas, replicar dentro de esas células para matarlas y propagarse de una célula a otra en una ola destructiva por todo el tumor", dijo el autor principal y co-inventor del fármaco Juan Fueyo, MD,profesor de Neuro-Oncología. "El ensayo clínico muestra que sucede, como predijo nuestra investigación preclínica, y también muestra que en algunos pacientes, la infección viral fue seguida por una reacción inmune al glioblastoma que condujo a respuestas fuertes".
En las tres respuestas completas, las imágenes mostraron evidencia de inflamación y actividad inmunológica un mes después del tratamiento, seguida de una disminución constante del tamaño del tumor hasta que al menos el 95 por ciento desapareció
"En el caso de estos respondedores completos a largo plazo, el virus rompe el escudo del tumor contra la respuesta inmune al matar las células, creando múltiples dianas de antígenos para el sistema inmune", dijo la coinventora Candelaria Gomez-Manzano, MD, profesora asociadade Neuro-Oncología. "Estos tumores se destruyen por completo".
Los glioblastomas normalmente no atraen la atención del sistema inmunológico y prácticamente no penetran en los tumores las células T, los glóbulos blancos que atacan a los invasores y las células anormales.
El estudio mostró que el sistema inmunológico eliminó el virus en un mes, pero la reducción del tumor en los respondedores completos continuó durante un año o más. El análisis de los tumores extirpados quirúrgicamente de la segunda parte del ensayo mostró una muerte celular generalizada en los tumores yinfiltración de células T.
Sin un tumor detectable, efectos secundarios iniciales mínimos y sin tratamiento continuo con otros métodos que vienen con efectos secundarios más fuertes, como la radiación y la quimioterapia, la calidad de vida de los pacientes es buena, señalan los investigadores.
Sin embargo, unos tres o cuatro años después, los tres pacientes tuvieron recurrencias que finalmente resultaron fatales. En dos casos, el tumor que regresó fue un gliosarcoma, sustancialmente diferente del glioblastoma original. Los tres vivieron al menos 4.8 años despuéstratamiento, y dos tuvieron una supervivencia libre de progresión de 42,5 meses y 36,4 meses.
"Tenemos trabajo que hacer en el laboratorio para comprender cómo podemos vencer permanentemente estos tumores y extender el impacto del tratamiento a más del 80 por ciento que no tuvo una respuesta fuerte", dijo Fueyo. El equipo está realizando una investigación paraagregar nuevos factores al virus que estimularán la respuesta inmune.
Los ensayos clínicos que combinan el virus de la bomba inteligente con otras terapias para mejorar la respuesta están abiertos bajo el liderazgo de DNAtrix, una empresa con sede en Houston formada por Fueyo, Gomez-Candelaria y otros para desarrollar aún más el medicamento para su aprobación regulatoria. Fueyo, Gomez-Candelaria y MD Anderson tienen el capital social de DNAtrix, así como la propiedad intelectual con licencia de DNAtrix. Lang también es titular de la patente de DNX-2401.
Estas relaciones se manejan de acuerdo con las políticas de conflicto de intereses de MD Anderson. El plan para DNAtrix puede verse aquí. Los investigadores de MD Anderson no lideran otros ensayos clínicos patrocinados por DNAtrix.
Un ensayo clínico abierto de DNAtrix combina DNX-2401 con el inhibidor del punto de control inmunológico pembrolizumab, conocido comercialmente como Keytruda, para ver si ese emparejamiento protege y aumenta la respuesta inmunitaria.
Fueyo, Gomez-Candelaria y Lang desarrollaron originalmente el virus oncolítico llamado Delta-24 RGD para la penetración selectiva del glioblastoma.
El virus, que pasó a llamarse DNX-2401 por DNATrix, aprovecha el hecho de que la proteína del retinoblastoma, que normalmente protege contra la infección viral, falta o es defectuosa en los tumores cerebrales, lo que permite que el virus invada más fácilmente el glioblastoma pero no las células normales.protegen aún más las células normales, desactivaron una proteína llamada E1A que los adenovirus normalmente usan para superar la defensa del retinoblastoma.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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