Entre los muchos mensajeros químicos del cerebro, pocos se destacan tanto como el neurotransmisor dopamina. Vinculado al amor, el placer, la motivación y más, la señalización de la dopamina juega un papel central en el sistema de recompensa del cerebro. También es fundamental para procesos como el motorcontrol, aprendizaje y memoria.
Numerosos trastornos se han relacionado con el mal funcionamiento de las neuronas de la dopamina, incluido el Parkinson, la esquizofrenia y la adicción. Debido a la importancia de la dopamina en el cerebro, los investigadores han estudiado el neurotransmisor durante décadas, logrando grandes avances en la comprensión de su actividad y cuándo falla.
Sin embargo, se sabe menos sobre los mecanismos que utilizan las células de dopamina sanas para liberar el neurotransmisor, una brecha que ha limitado la capacidad de los científicos para desarrollar tratamientos para una variedad de afecciones relacionadas con la dopamina.
Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han identificado por primera vez la maquinaria molecular responsable de la secreción precisa de dopamina en el cerebro.
Su trabajo, publicado en línea en celda el 1 de febrero, identifica sitios especializados en neuronas productoras de dopamina que liberan la dopamina de una manera rápida y espacialmente precisa, un hallazgo que contradice los modelos actuales de cómo el neurotransmisor transmite señales en el cerebro.
"El sistema de dopamina juega un papel esencial en muchas enfermedades, pero pocos estudios han planteado la pregunta fundamental de cómo las neuronas de dopamina sanas liberan el neurotransmisor", dijo el autor principal del estudio, Pascal Kaeser, profesor asistente de neurobiología en HMS.
"Si su automóvil se descompone y quiere que lo arreglen, quiere que su mecánico sepa cómo funciona un automóvil", agregó. "De manera similar, una mejor comprensión de la dopamina en el laboratorio podría tener un impacto tremendo en la capacidad de tratartrastornos en los que la señalización de la dopamina falla a largo plazo ".
La investigación de la dopamina se ha centrado principalmente en su disfunción y en los receptores de proteínas que las neuronas utilizan para recibir dopamina, dijo Kaeser. A pesar de la importancia del neurotransmisor, los estudios sobre cómo se libera en el cerebro en circunstancias normales han sido limitados, agregó.
Promiscuo no más
Para identificar la maquinaria molecular responsable de la secreción de dopamina, Kaeser y sus colegas se centraron en las neuronas productoras de dopamina en el mesencéfalo, que están involucradas en los circuitos neuronales subyacentes al movimiento y la búsqueda de recompensas.
Primero buscaron zonas activas: sitios de liberación de neurotransmisores especializados ubicados en las sinapsis, las uniones que conectan una neurona con la otra. Usando microscopía de superresolución para obtener imágenes de secciones del cerebro en las que se proyectan las neuronas de dopamina, el equipo encontró que la dopaminalas neuronas contenían proteínas que marcan la presencia de zonas activas.
Estas zonas indican que una neurona puede participar en una transmisión sináptica rápida, en la que una señal de neurotransmisor se transfiere con precisión de una neurona a otra en milisegundos.
Esta fue la primera evidencia de zonas activas rápidas en las neuronas de dopamina, que anteriormente se pensaba que solo participaban en la llamada transmisión de volumen, un proceso en el que el neurotransmisor envía señales lenta e inespecíficamente a través de áreas relativamente grandes del cerebro.
Se encontraron zonas activas en densidades más bajas en las neuronas de dopamina que en otras neuronas, y experimentos adicionales revelaron en detalle cómo el neurotransmisor se secreta y reabsorbe rápidamente en estos sitios.
"Creo que nuestros hallazgos cambiarán nuestra forma de pensar sobre la dopamina", dijo Kaeser. "Nuestros datos sugieren que la dopamina se libera en lugares muy específicos, con una precisión espacial y una velocidad increíbles, mientras que antes se pensaba que la dopamina se liberaba lenta ypromiscuamente secretados ".
En otro conjunto de experimentos, los investigadores utilizaron herramientas genéticas para eliminar varias proteínas de la zona activa. Eliminar una proteína específica, RIM, fue suficiente para abolir casi por completo la secreción de dopamina en ratones. RIM ha estado implicado en una variedad de enfermedades, incluidas las neuropsiquiátricas ytrastornos del desarrollo.
La eliminación de otra proteína de la zona activa, sin embargo, tuvo poco o ningún efecto sobre la liberación de dopamina, lo que sugiere que la secreción de dopamina depende de una maquinaria especializada única, dijeron los autores.
"Nuestro estudio indica que la señalización de la dopamina está mucho más organizada de lo que se pensaba", dijo el primer autor del estudio, Changliang Liu, becario postdoctoral de Alice y Joseph Brooks y becario Gordon en el laboratorio Kaeser.
"Demostramos que las zonas activas y el MRI, que se asocia con enfermedades como la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista en estudios genéticos humanos, son clave para la señalización de la dopamina", dijo Liu. "Estos mecanismos recientemente identificados pueden estar relacionados con estos trastornos ypuede conducir a nuevas estrategias terapéuticas en el futuro ".
El equipo ahora está trabajando para investigar estas zonas activas con mayor detalle para construir una comprensión más profunda de su papel en la señalización de la dopamina y cómo manipularlas.
"Estamos profundamente interesados en aprender toda la máquina de señalización de la dopamina. En este momento, la mayoría de los tratamientos suministran al cerebro un exceso de dopamina, lo que conlleva muchos efectos secundarios porque activa procesos que no deberían estar activos", dijo Kaeser.
"Nuestra esperanza a largo plazo es identificar proteínas que solo median en la secreción de dopamina", dijo. "Uno puede imaginar que al manipular la liberación de dopamina, podemos reconstruir mejor la señalización normal en el cerebro".
Los autores adicionales del estudio incluyen a Lauren Kershberg, Jiexin Wang y Shirin Schneeberger del Departamento de Neurobiología de la Facultad de Medicina de Harvard.
Este estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud R01NS083898, R01NS103484, la Harvard Brain Initiative, la Goldenson Foundation, la Lefler Foundation y el Gordon Center for the Cure and Treatment of Parlysis.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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