Los científicos informan que una molécula pequeña que ayuda a regular la expresión génica juega un papel importante para mantenernos a salvo de las maquinaciones del cáncer.
En las células de cáncer de pulmón humano, han mostrado niveles bajos del microARN, miR-125a-5p, que permite la muerte de células aberrantes como las células cancerosas, se correlaciona con altos niveles de la proteína TIMP-1, que ya está asociada conmal pronóstico en pacientes con cáncer.
Por el contrario, cuando disminuyen los niveles de TIMP-1 en estas células cancerosas altamente letales, la propagación del tumor disminuye mientras que aumentan las tasas de muerte celular junto con la expresión de miR-125a-5p, dice el Dr. Mumtaz V. Rojiani, biólogo del cáncer enEl Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de Georgia y miembro del Programa de Oncología Molecular y Biomarcadores del Centro de Cáncer de Georgia de la Universidad de Augusta.
Aunque aumentar los niveles de microARN es técnicamente difícil, delinear aún más cómo el cáncer secuestra estos sistemas corporales normales puede ayudar a identificar nuevos objetivos de tratamiento, dice Rojiani, autor correspondiente del estudio en la revista Oncotarget .
TIMP-1 tiene un papel positivo en un cuerpo sano para ayudar a equilibrar los niveles de enzimas que el cuerpo produce para facilitar el movimiento celular para cosas como la curación o la reproducción de heridas. El cuerpo sano y el cáncer hacen que estas enzimas, metaloproteinasas de matriz o MMP,descompone la matriz circundante que ayuda a mantener las células estables. Si bien es fundamental para los aspectos positivos como la cicatrización de heridas, cuando la descomposición de la matriz es usurpada por el cáncer, también les da a las células cancerosas la libertad de moverse.
El Dr. Amyn M. Rojiani, coautor del estudio, compara las células cancerosas con los arándanos y la matriz con el panqueque. "Para que estos arándanos se muevan o se acerquen entre sí, secretan enzimas, metaloproteinasas de matriz, que se rompenhasta el panqueque, la matriz ", dice el presidente del Departamento de Patología de MCG y el Científico Distinguido de la Alianza de Investigación de Georgia.
Pero en el cáncer, los niveles de TIMP-1 aumentan dramáticamente y tiene un papel distintivo que permite tanto el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos como la inhibición de la apoptosis, la inclinación natural de una célula a morir si algo no se puede arreglar.
"En el cáncer, lo que hacen las células tumorales es comenzar a secretar muchas más de estas enzimas para que puedan descomponer la matriz y comenzar a migrar y hacer metástasis", dice Mumtaz Rojiani.
Clásicamente, TIMP-1 debería inhibir las MMP, pero a lo largo de los años se ha descubierto que tiene otras funciones que realmente aumentan la agresividad del tumor.
En sus estudios sobre la expresión de TIMP-1 en células de cáncer de pulmón humano, vieron esta respuesta agresiva. Resultó que TIMP-1 es como un individuo de dos caras sonriendo al cáncer a veces y otras veces interrumpiéndolo.
Se han encontrado niveles aumentados de TIMP-1 de dos caras en el aumento de la diseminación tumoral y el mal pronóstico en los cánceres de mama, gástricos y colorrectales, así como el cáncer de pulmón de células no pequeñas que estudiaron los científicos de MCG, lo que representa aproximadamente el 85 por ciento detodos los cánceres de pulmón y tiene una tasa de supervivencia a cinco años de menos del 20 por ciento.
La sobreexpresión de TIMP-1 también se asocia con un aumento de la regulación positiva de Bcl-2, una proteína que puede prevenir la apoptosis o la muerte celular. Para empeorar las cosas, una forma clave de funcionamiento de la quimioterapia es induciendo apoptosis y se ha asociado TIMP-1con resistencia a los medicamentos potencialmente mortal.
Sin embargo, con una alta expresión de miR-125a-5p, TIMP-1 se convierte en el objetivo. Un resultado es una mayor expresión del gen p53, un supresor tumoral conocido, que permite la muerte celular, dice el Dr. Sampa Ghoshal-Gupta, MCGbecario postdoctoral y primer autor del estudio. De hecho, derribar a TIMP-1 también aumenta los niveles de p53.
Querían aprender más sobre cómo, y Ghoshal-Gupta sospechaba que había más implicaciones además de las interacciones proteína-proteína. Así que comenzaron a buscar microARN y descubrieron que derribar el TIMP-1 en las células cancerosas los afectaba a muchos.
"En ese momento, no estábamos seguros de si fue un cambio bueno o malo, simplemente cambie", dice Mumtaz Rojiani.
Cuando volvieron a mirar exactamente qué microARN estaban cambiando, encontraron que miR-125a-5p, que era conocido por promover la muerte celular, se enfrentaban a menos TIMP-1. Sabían que tenían algo.
También encontrarían un sitio en el gen TIMP-1 para que se uniera miR-125a-5p, dice Mumtaz Rojiani, y la unión da como resultado que se produzca menos TIMP-1.
Cuando derribaron la expresión de TIMP-1, aumentó significativamente la expresión de miR-125a-5p. Por el contrario, cuando restablecieron niveles más altos de TIMP-1, la expresión de miR-125a-5p disminuyó.
El aspecto de las células cancerosas incluso cambió con el nivel de TIMP-1. A niveles altos, se parecían más a las células liberadas de su ubicación actual y capaces de migrar e invadir. Cuando disminuyeron los niveles de TIMP-1, las células prácticamentepermanecieron en su lugar. Ellos teorizaron que este beneficio podría atribuirse al menos parcialmente a miR-125a-5p. Por lo tanto, agregaron más miR-125a-5p sintético a las células cancerosas, y las células cancerosas de pulmón se movieron aún más hacia un aspecto normal estacionario yaumentó la muerte celular. Cuando inhibieron miR-125a-5p, las células estaban aún más listas para moverse.
Cuando observaron las biopsias de pacientes con cáncer de pulmón en Augusta University Health, encontraron como se esperaba que la expresión de TIMP-1 sea mucho más alta en el tejido de cáncer de pulmón que en el tejido sano cercano. Pero también vieron una relación inversa entre los altos niveles de TIMP-1 y niveles de miR-125a-5p. De hecho, las células tumorales casi no tenían miR-125a-5p.
Algunos estudios anteriores han demostrado una relación entre los microARN y la función TIMP-1. Más de 35 estudios han demostrado que si los niveles de TIMP-1 son altos, el pronóstico del cáncer de un paciente es malo, dice Ghoshal-Gupta, pero el equipo de MCG lo calculófue bueno, ya que estaban derribando a TIMP-1. Y tenían razón; vieron más apoptosis, dice el postdoc. Exactamente lo contrario sucedió cuando sobreexpresaron TIMP-1.
Los próximos pasos incluyen determinar si hay otras interacciones de microARN y TIMP-1 que conducen a una disminución de la apoptosis. También quieren observar más de cerca el mecanismo de supresión de los ARNm que afecta los niveles de TIMP-1. Todos están de acuerdo en que a medida que los tumores se preparanubicaciones remotas para la propagación, como el cerebro en el caso del cáncer de pulmón, que incluye ajustes que permiten la producción de más TIMP-1.
"Debe haber diferentes mutaciones genéticas del cáncer que deben estar afectando a TIMP-1", dice Mumtaz Rojiani. Uno de los primeros ajustes en esta progresión tumoral debe ser la modulación del nivel de miRNA, dice Amyn Rojiani. También quieren saber siel cáncer también envía algo de TIMP-1 adicional a esos sitios remotos a través de exosomas, pequeños sacos de viaje por los cuales las células intercambian mensajes y contenido.
A pesar de la clara asociación entre los altos niveles de TIMP-1 y el mal pronóstico, los niveles de TIMP-1 en la sangre aún no se han utilizado clínicamente como un indicador pronóstico, dicen los científicos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta . Original escrito por Toni Baker. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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