Una gran forma en que funciona la quimioterapia es incitando a las células cancerosas a suicidarse, y los científicos han encontrado un camino por el que el cáncer de pulmón camina más comúnmente para evitar la muerte
Los científicos de la Facultad de Medicina de Georgia y el Centro de Cáncer de Georgia de la Universidad de Augusta han descubierto que un primer paso parece ser las células de cáncer de pulmón que expresan altos niveles de la molécula TIMP-1, considerada clásicamente un inhibidor tumoral, pero a altos niveles ya asociados con unmal pronóstico para los pacientes.
TIMP-1 luego activa la expresión del modulador del sistema inmune IL-6, que ya está asociado con la resistencia a la quimioterapia contra el cáncer.
Los niveles de ambos aumentan aún más frente al tratamiento de quimioterapia, un pilar para el tratamiento del cáncer de pulmón común de células no pequeñas que estudiaron.
La resistencia a la quimioterapia es un gran problema en este tipo de cáncer de pulmón, particularmente cuando el cáncer reaparece en ese momento también es más agresivo, dice el Dr. Mumtaz Rojiani, biólogo del cáncer.
Para ver cómo contribuye TIMP-1, Rojiani y sus colegas primero exploraron si TIMP-1 permitió la asombrosa capacidad de las células cancerosas de escupir esencialmente un medicamento de quimioterapia. Si bien no vieron evidencia de ese fenómeno en sus estudios en humanoscélulas de cáncer de pulmón, vieron un mayor nivel de IL-6.
IL-6 es una proteína recubierta de azúcar que puede aumentar y disminuir la inflamación y, de hecho, se ha demostrado que regula TIMP-1, en lugar de viceversa, en algunos tipos de cáncer.
Pero en el cáncer de pulmón, al menos, los científicos vieron a TIMP-1 tomar la iniciativa para evitar el suicidio celular, un proceso natural que debería ocurrir cuando las células se vuelven disfuncionales.
"Al menos en cáncer de pulmón, estamos demostrando que es TIMP-1 el que controla IL-6", dice Mumtaz Rojiani, autor correspondiente del estudio en la revista Cánceres.
"Hemos demostrado por primera vez que si TIMP-1 sube, IL-6 sube y si TIMP-1 baja, IL-6 disminuye ... y lo hemos demostrado de varias maneras diferentes", diceDr. Amyn Rojiani, presidente del Departamento de Patología de MCG y coautor del estudio.
Su trabajo indica que los niveles de este dúo destructivo pueden ser un indicador aún más valioso del pronóstico de un paciente, así como un nuevo objetivo importante para mejorarlo.
En sus estudios, observaron tanto las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humanas como las mismas células con TIMP-1 desactivadas, luego usaron dos agentes quimioterapéuticos de primera línea, gemcitabina y cisplatino, y encontraron que la producción de IL-6 disminuyó y las célulasLa muerte aumentó en respuesta a las drogas en las células con falta de TIMP-1, dice Mumtaz Rojiani.
"Dimos los dos medicamentos de quimioterapia y cuando observamos el efecto de esos medicamentos descubrimos que TIMP-1 estaba afectando la apoptosis en las líneas celulares y cuando lo derribamos, encontramos más apoptosis incluso en presencia de estos medicamentos,"dice Mumtaz Rojiani." Entonces sabemos que TIMP-1 está afectando la apoptosis ".
Ella agregó que cuando agregaron TIMP-1, vieron que IL-6 aumentaba y la supervivencia celular aumentaba. De hecho, cuando dieron más IL-6, la muerte celular también se redujo, sin embargo, el solo hecho de agregar TIMP-1 también aumentóLa IL-6 y el uso de anticuerpos para neutralizar solo TIMP-1 también redujeron los niveles de IL-6.
Cuando volvieron a observar las células cancerosas que sobrevivieron, eran aún más resistentes al tratamiento que las células de las que provenían y tenían niveles más altos de TIMP-1 e IL-6, dice Mumtaz Rojiani.
"Desarrollas clones resistentes a la quimioterapia que tienen niveles más altos que las células cancerosas originales", dice Amyn Rojiani.
Para garantizar que la IL-6 fuera funcional en este nivel superior, observaron aguas abajo la vía de señalización de IL-6, que incluye STAT3, un regulador de la actividad génica. Se sabe que STAT3 está involucrado en el control del crecimiento y división celular, movimientoy apoptosis, todo lo que utiliza el cáncer. Con altos niveles de IL-6, vieron cómo STAT3 se movía hacia el núcleo celular, lo que significa que también se activó.
Para ver si esta sinergia promotora de tumores que identificaron en las líneas celulares de cáncer de pulmón humano también ocurrió en pacientes, recurrieron a la base de datos Atlas del Genoma del Cáncer, compilada por el Instituto Nacional del Cáncer, que incluye muestras y secuenciación completa del genoma de pacientes con unUna gran variedad de resultados, incluida la resistencia a la quimioterapia y la muerte, dice el Dr. Wei Xiao, becario postdoctoral MCG y primer autor del estudio.
Descubrieron que los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que tenían tanto TIMP-1 bajo como IL-6 tenían tasas de supervivencia más altas y estos dos genes comúnmente se elevaron juntos, dice Xiao. Además, solo la elevación de IL-6 no aumentóafectan la supervivencia tanto como la elevación de TIMP-1. Pero encontraron que la supervivencia de los pacientes era mucho peor cuando ambas estaban elevadas en lugar de solo TIMP-1. "La firma de dos genes se volvió muy importante", dice Mumtaz Rojiani.
Los siguientes pasos incluyen examinar exactamente cómo STAT3 está ayudando a reducir la apoptosis en este escenario. Ya se preguntan si hay algún tipo de mecanismo de avance que también significa que otra cosa que STAT3 activo hace es activar aún más TIMP-1.
También quieren ver otros tipos de cáncer para ver si la misma cadena de eventos también está en movimiento, particularmente en aquellos donde otros han informado que es IL-6 conduciendo TIMP-1. El orden definitivamente importa porque ayuda a definir la funciónde moléculas aguas abajo, dicen.
El suyo es el primer informe de esta relación donde TIMP-1 afecta a IL-6, que activa STAT3 en este tipo de cáncer de pulmón más común.
Múltiples estudios han informado que TIMP-1 está significativamente elevado en células de cáncer de pulmón versus células de pulmón sanas. La suya define un papel para TIMP-1 elevado en células cancerosas que desarrollan resistencia a la quimioterapia, dicen los científicos.
El cáncer hace un uso intensivo de ambas MMP o metaloproteinasas de matriz, y su inhibidor natural TIMP-1. Las MMP se secretan después de una lesión para degradar el tejido adyacente como el colágeno, de modo que una gran cantidad de células y factores pueden moverse para su reparación. Particularmente cercaAl final del proceso de reparación, los niveles de TIMP-1 aumentan para ayudar a evitar que el proceso se salga de control y el tejido sano también se destruya, dice Amyn Rojiani. El cáncer aprovecha las MMP para garantizar que pueda crecer en su sitio principal ypropagarse a otros.
Si no tenemos una lesión, o cáncer, es probable que tengamos niveles muy bajos de TIMP-1, dicen los científicos.
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer tanto en hombres como en mujeres, y el tipo de células no pequeñas representa el 80-85 por ciento de los cánceres de pulmón, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer.
La Coalición contra el Cáncer de Georgia ayudó a financiar la investigación.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta . Original escrito por Toni Baker. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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