Los glicanos son esenciales para prácticamente todos los procesos biológicos en el cuerpo. Estas estructuras complejas, compuestas de moléculas de azúcar entrelazadas, adornan las superficies de las células en profusión difusa. Los glicanos son una parte crucial de la identidad de una célula, ayudándola a comunicarse con otroscélulas y con el entorno externo. También se sabe que los glicanos desempeñan un papel vital en el cáncer, las enfermedades autoinmunes y muchas otras afecciones.
A pesar de su ubicuidad e importancia, los glicanos permanecen entre los jugadores biológicos más enigmáticos.
Ahora, los investigadores del Instituto de Biodiseño de la Universidad Estatal de Arizona se unen a un grupo de investigación internacional para investigar los misterios más profundos de la estructura y función del glucano. Para hacer esto, han reunido una biblioteca de las enzimas necesarias para crear, modificar y degradar los glucanos. Utilizando estoEn la biblioteca, el grupo pudo expresar estas enzimas en dos tipos de huésped celular: mamífero e insecto.
"Está claro que estas elaboradas estructuras de azúcar juegan papeles críticos tanto en la salud como en la enfermedad", dice Joshua LaBaer, director del Instituto de Biodiseño y Centro de Diagnóstico Personalizado Virginia G. Piper.
Continúa diciendo que la ciencia todavía tiene muy poca comprensión de la actividad del glucano, porque a diferencia de otros procesos en biología, no se ensamblan en base a una plantilla. En cambio, se producen por una interacción compleja de una gran familia de enzimas queagregue y elimine azúcares específicos dependiendo de dónde ocurran los diferentes miembros de la familia y otros factores ". Por primera vez, hemos construido y ensamblado copias clonadas de todas las enzimas de esta familia, creando un valioso conjunto de herramientas que los investigadores podrán usar para construiry probar estas estructuras ", dice Labaer.
Los resultados del nuevo estudio, que aparecen en el número actual de la revista Nature Chem Bio, tienen un impacto potencialmente amplio en áreas que van desde nuevos diagnósticos y terapias para enfermedades, hasta otros avances en salud, ciencia de materiales y energía.
La vida es dulce
"Estudiar las estructuras de glucano en los sistemas de células animales ha sido históricamente un gran desafío, especialmente en términos de tecnología", dice Kelley Moremen de la Universidad de Georgia, autor principal del nuevo estudio ". Para comprender cómo se hacen estas moléculasy regulado en términos de función en la superficie celular, es importante comprender la maquinaria enzimática que los produce, modifica y descompone ".
Una de las cuatro clases principales de macromoléculas que componen los sistemas vivos, junto con los ácidos nucleicos, las proteínas y los lípidos, los glicanos son esenciales para la estructura y función de la célula. Desempeñan funciones críticas en la señalización celular, la inmunidad y la inflamación.
Por ejemplo, los glucanos en las superficies celulares son críticos para el reconocimiento molecular, ya que guían a los glóbulos blancos a través del cuerpo hacia los sitios de infección, permitiendo que el sistema inmunitario responda donde sea necesario. Esta dinámica se ve claramente durante las primeras etapas de la infección de la gripe, dondela partícula del virus de la gripe se adhiere a una célula huésped humana al reconocer y unirse a los glicanos de la superficie celular.
El sistema inmunitario responde a tales amenazas aprendiendo a reconocer el recubrimiento de azúcar de glucano de virus, bacterias y otros invasores, montando mecanismos de defensa tanto innatos como adaptativos.
Varias formas de azúcar son esenciales para la vida. La glucosa, una de las más importantes, es un metabolito primario que proporciona energía al cerebro. También ejemplifica la naturaleza de dos filos de los azúcares complejos, ya que su desregulación es un factor de riesgo central parael desarrollo de enfermedades cardiovasculares. La diabetes, por ejemplo, es el resultado del control inadecuado de la glucosa por mecanismos metabólicos normales. Las altas concentraciones de glucosa pueden causar graves daños a los órganos, mientras que las bajas concentraciones pueden conducir a la pérdida del conocimiento y la muerte súbita debido a una energía inadecuada.
En otras partes, las paredes de las células vegetales se componen principalmente de glucanos y representan la fuente dominante de secuestro de carbono biológico o biomasa del planeta. Representan una fuente sostenible de energía no fósil en gran medida sin explotar.
Hasta ahora, sin embargo, los glicanos no han disfrutado del mismo nivel de atención científica que los ácidos nucleicos o las proteínas y gran parte de su sutil rango de deberes permanece envuelto en el misterio. La razón es que la vertiginosa variedad de estructuras de glicanos ha sido, hasta hace poco,notablemente difícil de estudiar.
Genes a proteínas
Gran parte de la maquinaria de la vida se entiende bien, al menos en líneas generales. Las diferentes disposiciones de los 4 ácidos nucleicos en el ADN forman genes que primero se transcriben en ARN y luego se traducen en proteínas, de acuerdo con un régimen estricto.
Los glicanos son diferentes. No se producen a partir de plantillas como ARN y proteínas, sino que se ensamblan sobre la marcha según sea necesario de acuerdo con factores complejos en el medio ambiente, incluido el metabolismo celular, el tipo celular, la etapa de desarrollo, la disponibilidad de nutrientes y muchas otras señalesLas células especializadas, como las células nerviosas, cutáneas o musculares, tienen su propio complemento único de glucanos y las células enfermas típicamente muestran anormalidades características en los glucanos que las adornan. Para producir esta riqueza de diversidad de glucanos, se requiere una gran cantidad de enzimas especializadas.
Los glicanos generalmente se unen a ubicaciones específicas en las proteínas, modulando su actividad biológica a través del reconocimiento molecular o afectando su tiempo de circulación en el torrente sanguíneo. La glicosilación, la adición de moléculas de glucano, es uno de los mecanismos reguladores más importantes que afectan a las proteínas después de que tienenya se ha traducido del ARN. Dichas modificaciones postraduccionales permiten que un número bastante modesto de genes humanos, solo unos 25,000, genere la asombrosa complejidad y diversidad observada en humanos y en poblaciones humanas.
Esta nueva visión de las proteínas como entidades altamente dinámicas ha revolucionado la biología moderna, aunque ha profundizado significativamente las complejidades que enfrentan los investigadores. El modelo ordenado de 1 gen que genera 1 secuencia de ARN que produce una sola proteína de estructura y función conocidas ha dado paso a unamundo de la modificación de proteínas sutil y dinámica, que tiene profundas implicaciones para la salud y la enfermedad humana. El estudio de gitanos de forma aberrante, por ejemplo, ahora es una nueva vía importante de investigación del cáncer.
Diseñando con azúcar
¿Pero cómo se hacen los glicanos? El proceso comienza cuando se consumen azúcares simples en los alimentos, conocidos como monosacáridos. Estos monosacáridos viajan a dos compartimentos subcelulares clave conocidos como el complejo de Golgi y el retículo endoplásmico. Estos orgánulos unidos a la membrana actúancomo fábricas para el ensamblaje gradual de bloques de construcción de monosacáridos en estructuras complejas y ramificadas de glicanos.
Los glicanos se unen a proteínas o lípidos y se entregan a la membrana plasmática, cubriendo las superficies celulares con estas moléculas de azúcar. Se ha estimado que el 70 por ciento de las proteínas de la superficie celular están glicosiladas y los investigadores todavía están tratando de establecer la función de todos estosglicosilaciones
Las aplicaciones de dicha investigación pueden incluir técnicas basadas en glicanos para la detección temprana de cáncer y otras enfermedades, y el desarrollo de futuras vacunas y productos farmacéuticos contra enfermedades infecciosas basadas en una mejor comprensión de las interacciones huésped-patógeno y la respuesta inmune.Los nuevos productos o combustibles compuestos de materias primas de carbohidratos también pueden surgir de los avances en glicobiología.
acceso a la biblioteca
En el estudio actual, los investigadores produjeron con éxito la gama completa de enzimas modificadoras y formadoras de glucano responsables de producir más de 7000 estructuras de glucano de vertebrados. Para lograr esto, el estudio intentó simplificar el proceso, produciendo versiones enzimáticas despojadas capaces de una expresión efectivaen células huésped
"Con la ayuda de Jason Steele y Josh LaBaer, creamos una estrategia de diseño para capturar estas regiones de codificación y ponerlas en un vector de retención", dice Moremen. "Luego, pudimos ubicarlas en insectoso células de mamíferos y probar su capacidad para expresarse en esos sistemas "
Este es un avance importante. Esfuerzos previos para producir y expresar glucoenzimas en células bacterianas más simples como E. coli se encallaron en gran medida. Para manejar la hazaña en células eucariotas más complejas, como las de insectos y mamíferos, una modificación considerable de la enzimaSe requirieron genes de codificación antes de su inserción en vectores especializados conocidos como casetes. Estos casetes de codificación de glucoenzima se insertaron luego en células de insectos y mamíferos, donde se expresaron.
El grupo produjo una lista exhaustiva de 339 glucoenzimas responsables de la formación, modificación y degradación de los glucanos, dirigidas a ellas para la expresión de proteínas. Si bien los resultados mostraron una expresión exitosa y de alto nivel de glucoenzimas en células de insectos y mamíferos, los autores señalan distintasdiferencias en los niveles de expresión específicos en cada uno de los dos sistemas modelo.
La biblioteca integral resultante de glucoenzimas proporciona un recurso vital para futuros avances en glucobiología y está disponible para investigadores de todo el mundo a través de DNASU.
Una apreciación mejorada de la estructura y función del glucano, explorada con la ayuda de la nueva biblioteca de enzimas, ayudará a avanzar en una serie de emocionantes dominios de investigación, que incluyen genómica, proteómica, síntesis química, ciencia de materiales e ingeniería.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Arizona . Original escrito por Richard Harth, escritor de ciencias, Biodesign Institute. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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