Un estudio dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH y la Red de Salud de la Universidad UHN en Toronto ha identificado una vía molecular que parece ser crítica para el desarrollo de fibrosis: cicatrización y depósito excesivo de tejido que resulta de una curación anormalrespuestas y pueden comprometer la función de los órganos vitales. En su informe que ha recibido una publicación anticipada en línea en medicina natural , los investigadores describen una serie de interacciones moleculares que son esenciales para la inducción de fibrosis pulmonar y cutánea en un modelo de ratón y parecen ser activas en la enfermedad pulmonar fibrótica humana.
"La capacidad de los órganos para regenerarse después de una lesión disminuye con la edad, por lo que la curación aberrante en respuesta a la lesión crónica del tejido en personas de edad avanzada puede provocar fibrosis, lo que contribuye al 45 por ciento de las muertes en el mundo en desarrollo", explica David Lagares,PhD, director del Programa Matrix and Mechanobiology en el Centro de Investigación de Fibrosis MGH, co-autor correspondiente del informe. "La fibrosis es un componente de enfermedad renal crónica, cirrosis hepática y fibrosis pulmonar; y la vía que hemos identificado podría ser terapéuticaobjetivo para detener el proceso y restaurar la función del órgano "
La curación normal requiere la interacción de muchos tipos de células: células inmunes, células madre y células del tejido conectivo llamadas fibroblastos. Los fibroblastos activados se llaman miofibroblastos y orquestan muchos aspectos del proceso de curación. Pero las lesiones graves o repetitivas pueden causar miofibroblastosse vuelven hiperactivos, desencadenando una acumulación de tejido fuera de control que conduce a la fibrosis. Los mediadores moleculares que subyacen a la activación de los fibroblastos son poco conocidos, y su identificación fue el foco principal del estudio actual.
"Queríamos identificar específicamente los factores que podrían controlar la actividad profibrótica sin afectar la cicatrización normal de la herida", dice el coautor correspondiente Mohit Kapoor, PhD, director de Arthritis Research en el Instituto de Investigación Krembil de la UHN.mejorar aún más nuestra comprensión de la patogénesis de la fibrosis, pero también proporcionará nuevos objetivos antifibróticos para múltiples enfermedades ".
Los investigadores primero buscaron en una base de datos de expresión génica genes que estaban regulados por aumento en fibroblastos de pacientes con dos enfermedades fibróticas importantes: fibrosis pulmonar idiopática FPI y esclerosis sistémica o esclerodermia, en comparación con individuos sanos. Uno de los genes que identificaroncodifica la proteína de la membrana celular ephrin-B2, que se une a los receptores en las células adyacentes Durante el desarrollo normal, la ephrin-B2 regula la formación y el ensamblaje de los vasos sanguíneos, y su actividad se ha asociado con el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos dentro y alrededor de los tumores malignos.tumores.
Después de confirmar el aumento de la expresión de ephrin-B2 en un conjunto de fibroblastos de pulmón de pacientes con IPF, el equipo encontró que la supresión de la expresión de ephrin-B2 bloqueó el desarrollo de fibrosis pulmonar en un modelo de ratón. Una investigación adicional reveló que la atracción de fibroblastos adicionales alos sitios de lesión pulmonar y su activación en miofibroblastos se activaron cuando la porción de la proteína ephrin-B2 que se extiende fuera de la membrana celular fue cortada por una enzima llamada ADAM10, liberando una molécula llamada sEphrin-B2.
"Descubrir que esta porción extracelular de efrina-B2 fue escindida de la superficie celular y secretada al espacio aéreo después de una lesión pulmonar fue totalmente inesperada y nos llevó a plantear la hipótesis de que esta forma soluble de efrina-B2 puede contribuir a la fibrosis pulmonar", diceLagares, investigador principal en la División MGH de Medicina de Cuidados Pulmonares y Críticos y miembro de la facultad de la Facultad de Medicina de Harvard. "Mientras que la ephrin-B2 generalmente interactúa con los receptores en diferentes tipos de células, tanto la ephrin-B2 como sus receptores se expresan en la superficiede miofibroblastos, donde su interacción generalmente suprime el proceso que conduce a la sobreacumulación de tejido fibrótico. En el nuevo mecanismo que hemos descubierto, la liberación de sEphrin-B2 previene esa interacción inhibitoria y activa los receptores, lo que lleva a la amplificación de la fibrosis tisular ".
En su modelo de ratón de fibrosis pulmonar, la inhibición de ADAM10 evitó el desprendimiento de sEphrin-B2 y redujo la fibrosis y la muerte. También se encontró un aumento de la señalización de ADAM10-sEphrin-B2 en fibroblastos de pulmón de pacientes con FPI, y la inhibición de la enzima redujo la sEphrin-B2 desprendimiento de células de pacientes con FPI y voluntarios sanos. La supresión de la señalización ADAM10-sEphrin-B2 también redujo la expresión de varias proteínas asociadas a la fibrosis en miofibroblastos de pacientes con FPI, y los niveles de sEphrin-B2 fueron más altos en ambos fluidos pulmonaresy plasma de pacientes que de voluntarios sanos.
"Los miofibroblastos están ausentes en los tejidos sanos, pero su número y actividad aumentan notablemente en las enfermedades fibróticas", dice Kapoor, un científico senior de la UHN. "Nuestra identificación de la vía ADAM10-sEphrin-B2 como promotor de la activación de miofibroblastos dausamos varios objetivos terapéuticos atractivos para enfermedades pulmonares y otras enfermedades fibróticas ". El equipo continúa investigando el programa fibrogénico inducido por la señalización de efrina-B2 en miofibroblastos activados y probando la eficacia potencial de neutralizar los anticuerpos de efrina-B2 en la fibrosis tisular.
Una fuerza guía detrás de este trabajo fue el fallecido Andrew Tager, MD, de MGH Pulmonary and Critical Care Medicine, quien fundó lo que ahora es Andrew Tager Fibrosis Research Center. "Andy era un gigante en la investigación de la fibrosis pulmonar y uno de loslas mentes científicas más influyentes en el campo. Su visión y visión fueron cruciales para el descubrimiento de la vía ADAM10-sEphrin-B2 en la fibrosis pulmonar ", dice Lagares. Un coautor de este artículo de Nature Medicine y profesor asociado de medicina en Harvard MedicalEscuela, Tager falleció en agosto de 2017.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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