Un nuevo estudio dirigido por investigadores del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute SBP identifica posibles nuevas vías terapéuticas para pacientes con síndrome de Alagille. El descubrimiento, publicado en Comunicaciones de la naturaleza , identifica las células y genes en el pez cebra necesarios para hacer conductos hepáticos, tubos delgados que transportan un líquido llamado bilis desde el hígado hasta la vesícula biliar y el intestino delgado. Los pacientes con síndrome de Alagille tienen menos de la cantidad normal de conductos hepáticos, lo que causa ictericia, enfermedad hepática e insuficiencia hepática.
"Utilizamos el pez cebra para estudiar el síndrome de Alagille porque estos vertebrados nos permiten utilizar enfoques experimentales que no son posibles con otros modelos de enfermedad", dice Duc Dong, Ph.D., profesor asistente en el Programa de Genética Humana en SBP y seniorautor del artículo: "El desarrollo de órganos, especialmente el hígado, está altamente conservado entre los vertebrados, incluido el pez cebra, y las mutaciones que creamos en el pez cebra alteran la embriogénesis de una manera consistente con los humanos, lo que lo convierte en un sistema modelo ideal para estudiar enfermedades comocomo el síndrome de Alagille "
El síndrome de Alagille es un trastorno genético raro causado por mutaciones principalmente en el gen JAGGED1. En menos del 1 por ciento de los casos, la causa es una mutación en el gen NOTCH2. El trastorno tiene una prevalencia estimada de 1 en 70,000 nacimientos y puede afectarel hígado, el corazón, los riñones, los vasos sanguíneos y otros tejidos del cuerpo. Una de las principales características del síndrome de Alagille es el daño hepático causado por la pérdida de los conductos hepáticos. Actualmente, no existe ningún medicamento o procedimiento quirúrgico que pueda corregir la pérdida del hígado.conductos
"Queríamos obtener más información sobre cómo funciona Jagged durante el desarrollo del hígado", dice Dong. "Ya sabíamos que Jagged desencadena la señalización de Notch en las células vecinas, un paso clave en el desarrollo de muchos órganos, incluido el hígado. PeroUna comprensión más profunda de cómo Jagged regula la formación de células de los conductos en los hígados podría dar forma a las estrategias para ayudar a reparar estas estructuras para evitar potencialmente del 10 al 30 por ciento de los pacientes que eventualmente necesitan un trasplante de hígado ".
Utilizando el pez cebra mutante, el equipo de investigación descubrió que las señales irregulares provienen de un tipo celular inesperado, células derivadas del endodermo dentro del hígado mismo, estimulando la identidad de las células del conducto en el hígado. Los hallazgos contrastan con la investigación en ratones, que sugieren que los conductos están malformadosdebido a señales insuficientes de Jagged de las células en las venas hepáticas, el equipo de Dong demostró que Jagged desencadena directamente la actividad de Notch para generar todas las células del conducto en el hígado.
"Nuestros hallazgos son importantes porque conocer la ubicación y el tipo de célula específico que requieren la expresión dentada nos da la información que necesitamos para dirigir la terapéutica al lugar correcto para compensar la falta de función dentada en el síndrome de Alagille", dice Dong. "Con los avances realizados en la terapia génica utilizando tecnologías como CRISPR / Cas9, nuestros descubrimientos nos acercan a la capacidad de entregar 'correcciones' genéticas de las mutaciones JAGGED1.
"Debido a que las células del conducto se pierden debido a la falta de la función dentada, y no solo están malformadas como se pensaba anteriormente, ahora también debemos considerar enfoques terapéuticos regenerativos para reemplazar las células del conducto perdidas en esta enfermedad. De hecho, tenemos datos no publicados que sugierenque las células del conducto pueden regenerarse cuando permitimos que se reanude la función normal dentada "
"También estamos explorando la posibilidad de utilizar el pez cebra para identificar posibles fármacos que podrían aliviar las patologías causadas por la pérdida de la función dentada", agrega Dong. "De hecho, ahora nos estamos preparando para un examen químico y estamos trabajando para encontrar fondos paraeste proyecto."
"Este estudio muestra el valor en el estudio de modelos de enfermedades alternativas. En este caso, el pez cebra fue crítico para avanzar en nuestra comprensión de la función dentada en el hígado, lo que nos permite idear nuevas estrategias terapéuticas para el síndrome de Alagille".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Instituto de descubrimiento médico de Sanford-Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :