Investigadores de la Universidad de California en San Diego han desarrollado un modelo a escala del genoma que puede predecir con precisión cómo E. coli las bacterias responden a los cambios de temperatura y mutaciones genéticas. El trabajo tiene como objetivo proporcionar una comprensión integral a nivel de sistemas de cómo las células se adaptan bajo estrés ambiental. El trabajo tiene aplicaciones en medicina de precisión, donde el modelado celular adaptativo podría proporcionar tratamientos específicos para el pacientepara infecciones bacterianas.
Un equipo dirigido por Bernhard Palsson, profesor de bioingeniería en UC San Diego, publicó el trabajo el 10 de octubre en Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"Para tener un control total sobre las células vivas, necesitamos comprender los mecanismos fundamentales por los cuales sobreviven y se adaptan rápidamente a los entornos cambiantes", dijo Ke Chen, investigador postdoctoral en UC San Diego y primer autor del estudio.
Un principio fundamental detrás de este trabajo es que los cambios en el medio ambiente causan cambios en la estructura proteica de una célula. Por ejemplo, temperaturas más altas desestabilizan las moléculas de proteína. El nuevo modelo computacional a escala del genoma, llamado FoldME, predice cómo E. coli las células responden al estrés por temperatura y luego reasignan sus recursos para estabilizar las proteínas. "Cuanto más se desestabilizan las proteínas, más recursos se dedican a reestabilizarlas, haciendo que los recursos estén menos disponibles para el crecimiento y otras funciones celulares", explicó Palsson.
Para construir FoldME, el equipo compiló primero las estructuras de todas las moléculas de proteínas E. coli células y luego integraron esos datos en modelos existentes a escala genómica del metabolismo y la expresión de proteínas para E. coli . Luego, calcularon un perfil biofísico que representa qué tan bien se pliega cada proteína a diferentes temperaturas. Dado que las proteínas generalmente necesitan moléculas pequeñas llamadas chaperonas para ayudarlas a plegarse a altas temperaturas, los investigadores también incorporaron reacciones de plegamiento asistidas por chaperona en el modelo.Luego establecen el modelo para maximizar la tasa de crecimiento celular.
FoldME simuló con precisión la respuesta de E. coli las células en un amplio rango de temperatura y proporcionaron detalles sobre las estrategias que utilizaron para adaptarse a cada temperatura diferente. Las predicciones del modelo fueron consistentes con los resultados experimentales. Por ejemplo, reprodujo correctamente las variaciones en E. coli tasa de crecimiento celular a diferentes temperaturas. Las simulaciones FoldME también mostraron que E. coli las células consumen un tipo diferente de azúcar a altas temperaturas.
El modelo también evaluó cómo afectan las mutaciones en un solo gen E. coli respuesta de las células al estrés. Predice que las mutaciones puntuales en un solo gen metabólico llamado DHFR dan como resultado la expresión diferencial de una gran cantidad de proteínas. Esto también fue confirmado por hallazgos experimentales.
Otro aspecto importante de este trabajo es que destaca el papel regulador a nivel de sistemas de la red de chaperonas, que se ha pasado por alto en estudios anteriores, dijo Chen. Las chaperonas proporcionan un servicio crítico en el sentido de que ayudan a las proteínas a plegarse bajo estrés a mayortemperaturas, pero su servicio es un recurso limitado que comparten todas las proteínas en la célula. Ayudar a un pliegue de proteína significa que una chaperona no está disponible para ayudar a otras proteínas a plegarse, una limitación que afecta la integridad estructural del resto de las células.las proteínas de la célula. Esto también drena los recursos disponibles de la síntesis de proteínas, estableciendo una restricción estricta de traducción en todas las proteínas, explicaron los investigadores.
"Utilizando los cálculos de los primeros principios, podemos obtener una comprensión profunda de cómo los múltiples eventos de plegamiento de proteínas, la regulación de la chaperona y otras reacciones intracelulares funcionan en conjunto para permitir que la célula responda al estrés ambiental y genético", dijo Chen.
"Vale la pena señalar que sabemos que la adaptación al estrés químico y el cambio de nutrientes generalmente solo requieren un puñado de mutaciones, mientras que la adaptación al estrés por temperatura es mucho más difícil y se predice que requerirá una gran cantidad de mutaciones", agregó Palsson.
Los siguientes pasos implican pruebas experimentales en el modelo que tienen como objetivo explorar cómo las bacterias se adaptan a temperaturas más altas. El equipo también planea estudiar los procesos de adaptación de otras bacterias que causan enfermedades, como las que causan diarrea E. coli , M. tuberculosis y las bacterias estafilococos, bajo tensiones que imitan las condiciones en sus hábitats humanos nativos.
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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