La eliminación de un gen regulador llamado LSD1 en ratones adultos induce cambios en la actividad genética que se parecen inesperadamente a la enfermedad de Alzheimer, según han descubierto los científicos.
Los investigadores también descubrieron que la proteína LSD1 se perturba en muestras cerebrales de humanos con enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal FTD. Basado en sus hallazgos en pacientes humanos y ratones, el equipo de investigación propone LSD1 como un actor central en estas enfermedades neurodegenerativas yun objetivo de drogas.
Los resultados están programados para su publicación en Comunicaciones de la naturaleza .
En el cerebro, la LSD1 histona desmetilasa 1 específica de lisina mantiene el silencio entre los genes que se supone que están apagados. Cuando los investigadores diseñaron ratones a los que se les cortó el gen LSD1 en la edad adulta, los ratones sufrieron deterioro cognitivo y quedaron paralizados.de las neuronas estaban muriendo en los cerebros de ratones con LSD1 eliminado, aunque otros órganos parecían estar bien. Sin embargo, carecían de proteínas agregadas en sus cerebros, como las que se cree que provocan la enfermedad de Alzheimer y la FTD.
"En estos ratones, estamos omitiendo las proteínas agregadas, que generalmente se consideran los desencadenantes de la demencia, y vamos directamente a los efectos posteriores", dice David Katz, PhD, profesor asistente de biología celular en la Escuela de la Universidad de Emory.Medicamento.
El laboratorio de Katz no se propuso crear ratones con enfermedades neurodegenerativas. Se sabía que el LSD1 era crítico en las primeras etapas del desarrollo embrionario, y él y sus colegas estaban interesados en el papel del LSD1 en la generación de esperma. Estudiantes graduados Michael Christopher Genética yMolecular Biology y Dexter Myrick Neuroscience son los primeros coautores del artículo.
Cuando los investigadores observaron los patrones de actividad genética que se alteraron en los ratones con LSD1 eliminado, notaron signos de inflamación y otros cambios en el metabolismo celular y la señalización. Estos cambios se asemejan a los observados anteriormente en personas con enfermedad de Alzheimer y algunos tiposde FTD, pero no en Parkinson o ELA.
Un hallazgo más sorprendente se produjo cuando examinaron muestras de tejido cerebral de pacientes con Alzheimer y FTD, en colaboración con Allan Levey, MD, PhD, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Emory.
"Nos sorprendió ver la acumulación de LSD1 en los ovillos neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer, y en los agregados de TDP-43 en la FTD", dice Levey. "En ambas enfermedades, la proteína LSD1 se localizó de manera aberrante en el citoplasma, junto con estas patologíasDado que el LSD1 normalmente se localiza en el núcleo, estos hallazgos proporcionaron pistas sobre cómo podría estar relacionado con la neurodegeneración masiva pero selectiva que observamos en los ratones con deficiencia de LSD1, en las mismas regiones corticales e hipocampales que se sabe que son vulnerables en estos dosdistintas enfermedades neurodegenerativas humanas ".
LSD1 actúa como un ejecutor epigenético
LSD1 borra las marcas epigenéticas en las histonas, proteínas que empaquetan el ADN en el núcleo. En esta situación, epigenética se refiere a la información que no se transporta en el ADN mismo, ya que las marcas influyen en la actividad de los genes asociados con el empaquetamiento modificado. LSD1 esimportante durante la reprogramación embrionaria, cuando los genes del óvulo y el esperma se ajustan al entorno cambiado en el óvulo recién fertilizado.
La opinión predominante es: las neuronas y otras células diferenciadas están comprometidas con su destino, no pueden transformarse en otra cosa. Los autores creen que el LSD1 está involucrado en hacer cumplir este compromiso, al suprimir la actividad de los genes que están activadosen otros tipos de células.
Cuando se elimina el LSD1, la actividad genética se vuelve un poco loca en las neuronas. Por ejemplo, activan un conjunto de genes que generalmente están activos en las células madre embrionarias. Las neuronas parecen ser más sensibles a la deleción del LSD1, en ese músculo,el hígado, los riñones y otros tejidos no parecen sufrir la muerte celular en respuesta.
Katz cree que la reactivación de los genes de las células madre es solo una parte del problema; en cambio, la ausencia de LSD1 parece desencadenar una combinación de varias tensiones, que reflejan las tensiones en las células cerebrales que se observan en la enfermedad de Alzheimer y la FTD. La LSD1 no se ha relacionadoa enfermedades neurodegenerativas antes, por lo que Katz dice que ha encontrado escepticismo en el campo.
"Si solo estuviéramos matando células cerebrales, no esperaríamos que los patrones de lo que vemos en los ratones se parezcan tanto a los pacientes humanos", dice. "Tampoco esperaríamos necesariamente que el LSD1 se viera afectado enlos pacientes humanos. "
El equipo de Katz continúa investigando la conexión de LSD1 con jugadores conocidos en la enfermedad de Alzheimer y FTD, como la proteína Tau, el componente principal de los ovillos. Se podrían encontrar fármacos potenciales para combatir enfermedades neurodegenerativas entre los compuestos que impiden que LSD1 interactúe con el neurofibrilarenredos o aumentar de alguna manera la función de LSD1, dice.
La investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares R01NS087142 y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales 5R25GM089615, T32GM008490.
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Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Emory . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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