Dos medicamentos, ya aprobados para su uso seguro en personas, pueden mejorar la terapia para la leucemia mieloide crónica LMC, un cáncer de la sangre que afecta las células mieloides, según los resultados de un estudio de la Universidad de Iowa en ratones.
La CML es un cáncer relativamente común. La Sociedad Americana del Cáncer estima que en 2017 habrá alrededor de 8,950 casos nuevos y alrededor de 1,080 personas morirán de la enfermedad.
En su etapa inicial, crónica, la LMC es relativamente fácil de tratar. Los medicamentos llamados inhibidores de la tirosina quinasa TKI son generalmente exitosos en el control del cáncer. Sin embargo, los pacientes necesitan continuar el costoso tratamiento durante toda su vida. En algunos casos, inclusocon ese tratamiento, el cáncer puede progresar a una etapa más avanzada que ya no se controla.
Una razón para esto, explica Hai-Hui Howard Xue, MD, PhD, UI, profesor de microbiología e inmunología, es que hay dos tipos de células tumorales: células de leucemia masiva que pueden ser destruidas por los medicamentos TKI, yun subconjunto de células llamadas células madre de leucemia, que son resistentes a los TKI y a la quimioterapia.
"Se espera que un tratamiento exitoso mate las células de leucemia masiva y al mismo tiempo elimine las células madre leucémicas. Potencialmente, eso podría conducir a una cura", dice Xue, autor principal del estudio publicado en elNúmero de septiembre de la revista Célula madre celular como la historia de portada.
Con ese objetivo en mente, Xue y su equipo unieron fuerzas con Chen Zhao, MD, PhD, profesor asistente de patología de la IU, y utilizaron su comprensión de la genética de la CML para buscar moléculas pequeñas o compuestos farmacológicos que pudieran erradicar elcélulas madre de leucemia.
Al centrarse en dos proteínas conocidas como factores de transcripción, los investigadores demostraron que eliminar genéticamente los dos factores de transcripción, Tcf1 y Lef1, en ratones es suficiente para evitar que las células madre de leucemia persistan. Es importante destacar que esta alteración genética no afectó a la hematopoyética normal sangre Células madre.
Luego, los investigadores utilizaron un método informático llamado mapas de conectividad para identificar medicamentos o moléculas pequeñas que pueden replicar el patrón de expresión génica que ocurre cuando se eliminan los dos factores de transcripción. Esta prueba de detección identificó un medicamento llamado prostaglandina E1 PGE1.
El equipo probó una combinación de PGE1 y el medicamento TKI llamado imatinib en un modelo de CML de ratón. Los ratones vivieron más que los ratones control; el 30 por ciento vivió más de 80 días en comparación con los ratones tratados con solo imatinib, todos los cuales murieron dentro60 días.
El equipo también observó un modelo de CML de ratón diferente, donde las células de CML humanas se trasplantaron en un ratón inmunocomprometido. Cuando los ratones no recibieron tratamiento o fueron tratados solo con imatinib, las células madre de leucemia humana se propagaron y crecieron a un número relativamente grandeEn contraste, cuando los animales fueron tratados con una combinación de imatinib y PGE1, esos números se redujeron considerablemente y los ratones no desarrollaron leucemia.
"Los resultados son una sorpresa agradable", dice Xue, quien también es miembro del Centro Integral de Cáncer Holden en la UI. "Hacemos este tipo de estudios genéticos todo el tiempo, observando los factores de transcripción y lo que hacen. Estoes una buena oportunidad para conectar lo que hacemos en el banco con algo que podría ser útil clínicamente ".
Investigando cómo funciona el PGE1 para suprimir las células madre de leucemia, el equipo descubrió que el efecto se basa en una interacción crítica entre PGE1 y su receptor EP4. Luego probaron el efecto de una segunda molécula de fármaco llamada misoprostol, que también interactúa con EP4y demostró que el misoprostol también tiene la capacidad de combinarse con TKI y reducir significativamente la cantidad de células madre de leucemia.
Tanto la PGE1 como el misoprostol están actualmente aprobados por la FDA para su uso en personas. PGE1 es un medicamento inyectable que se usa para tratar la disfunción eréctil. El misoprostol es una píldora que se usa para tratar las úlceras.
"Nos gustaría poder probar estos compuestos en un ensayo clínico", dice Xue. "Si pudiéramos demostrar que la combinación de TKI con PGE1, o misoprostol, puede eliminar tanto las células tumorales masivas como las células madre quemantener el tumor en marcha, lo que podría eliminar el cáncer hasta el punto en que un paciente ya no necesite depender de TKI ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Iowa Health Care . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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