Las proteínas en las células humanas están ampliamente decoradas con diferentes tipos de azúcares, un fenómeno llamado glucosilación. Estas modificaciones aumentan en gran medida la diversidad de la estructura y función de las proteínas, afectando cómo se pliegan las proteínas, cómo se comportan y dónde van en las células.La investigación que se publicará en el Journal of Biological Chemistry el 22 de septiembre demuestra que un tipo raro de glicosilación afecta profundamente la función de una proteína importante para el desarrollo humano y la progresión del cáncer.
La glucosilación de proteínas se denomina ligada a N o ligada a O, dependiendo de si el azúcar está unido a sitios que contienen nitrógeno u oxígeno, respectivamente. Las modificaciones ligadas a O típicamente implican que la N-acetilgalactosamina de azúcar está unida a los aminoácidosserina o treonina, llamadas glucosilatonas de "tipo mucina" porque se encuentran comúnmente en proteínas en las membranas mucosas; junto con los azúcares ligados a N, estas modificaciones "canónicas" modifican miles de tipos diferentes de proteínas.
Durante más de 20 años, el grupo de investigación de Robert Haltiwanger, ahora en la Universidad de Georgia, ha estudiado un tipo mucho más raro de modificaciones relacionadas con O: unión de los azúcares glucosa o fucosa a la serina o treonina, una modificación que afecta solo a unos pocos cientosdiferentes tipos de proteínas: una de estas proteínas es Notch, un receptor de señalización que es esencial para el desarrollo y la diferenciación celular y está desregulado en cánceres como leucemia, cáncer de mama y cáncer de próstata.
"El hecho de que encontramos estos azúcares en Notch era intrigante porque Notch es una molécula muy importante", dijo Haltiwanger. "Así que hemos tenido curiosidad acerca de cómo estos azúcares afectan la estabilidad y actividad [de Notch]".
Las enzimas responsables de modificar Notch con glucosa y fucosa se llaman POFUT1 y POGLUT1. El equipo de Haltiwanger, dirigido por Hideyuki Takeuchi, quería saber exactamente por qué POFUT1 y POGLUT1 estaban uniendo glucosa y fucosa a Notch en las células.
Halgenwanger dijo: "Si usted manipula genéticamente una mosca o un mouse sin POFUT1 o POGLUT1", obtiene una mosca muerta o un mouse muerto. Interrumpe por completo la vía Notch; Notch no funciona si no agrega esos azúcares. Hayha trabajado mucho a lo largo de los años: ¿por qué es eso?
El nuevo trabajo de Haltiwanger muestra que las modificaciones de fucosa y glucosa sirven como marcadores de control de calidad que permiten que Notch sea transportado a su destino final en la membrana celular. Cuando los investigadores eliminaron POFUT1 o POGLUT1 en cultivos celulares usando tecnología CRISPR / Cas,las células mostraron mucho menos muesca en la superficie celular. Cuando ambas enzimas fueron eliminadas, la muesca estuvo casi completamente ausente.
Usando métodos bioquímicos adicionales, los investigadores encontraron que POFUT1 y POGLUT1 unían glucosa y fucosa a porciones de Notch solo después de que se pliegan de una manera específica.
"Es como un sello de aprobación", dijo Haltiwanger. "¿Esta parte está doblada? Boom, le pusiste una fucosa. Y de alguna manera eso le dice a la célula: No te metas más con esto. Déjalo en paz. Si no lo haces"No agregue el azúcar, [las proteínas Notch] quedan atrapadas dentro del retículo endoplásmico, se degradan y no se secretan".
Saber que estos azúcares son esenciales para la actividad de Notch hace que las enzimas que los controlan, POFUT1 y POGLUT1, sean objetivos potenciales para los tratamientos contra el cáncer. Dependiendo de si Notch es hiperactivo o insuficientemente activo en un cáncer en particular, manipula los azúcares que se agregan a Notchpodría ayudar a corregir la desregulación. El equipo de Haltiwanger está trabajando actualmente para encontrar compuestos químicos que inhiban POFUT1 y POGLUT1, evitando así que Notch se incruste en la membrana celular y lleve a cabo sus funciones de señalización. También están tratando de desentrañar los detalles de cómolas modificaciones de glucosa y fucosa trabajan juntas para ajustar la actividad de Notch.
"Eso nos mantendrá ocupados", dijo Haltiwanger.
El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud.
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Materiales proporcionado por Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular ASBMB . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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