Utilizando una combinación de técnicas computacionales y experimentales, un equipo de investigación de la Universidad de Massachusetts Amherst dirigido por la bióloga molecular Lila Gierasch ha desmitificado la vía de comunicación interdominio en una familia de proteínas conocidas como Hsp70s, un objetivo principal de docenas de laboratorios de investigacióntratando de desarrollar nuevos medicamentos contra el cáncer, antibióticos y tratamientos para las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
Gierasch dice: "Este nos presentó un desafío bastante científico, porque todas las técnicas que usamos habitualmente para analizar la comunicación entre los diferentes dominios en las proteínas se atascan cuando los objetivos son flexibles y no rígidos, y el enlazador interdominio en Hsp70ses muy flexible. Teníamos que ser inteligentes en nuestro enfoque ". Los detalles están en Revista de Química Biológica .
Como ella explica, las proteínas de choque térmico de la familia Hsp70 - peso molecular 70 - son "una clase realmente importante de chaperonas moleculares que tienen muchos trabajos importantes en la célula, incluida la unión a proteínas cliente para ayudar a su plegamiento o para mantenerlasde agregarse patológicamente, o mantenerlos desplegados para que puedan pasar como hilos a través de una membrana ".
Describe las tres partes de una proteína Hsp70 plegada como un dominio de unión a nucleótidos y un dominio de unión a sustrato unido por un conector "misterioso" entre dominios, que se convierte en parte de la estructura cuando una molécula pequeña, adenosina trifosfato ATP, se uneal Hsp70. Cuando el ATP libera energía para el uso de la célula, cambia a adenosina difosfato ADP. "Puedes pensar en esta máquina molecular como un aparato Rube Goldberg", señala. "Hemos sabido durante años que el pequeñoEl enlazador que conecta los dos dominios es importante, y cuando el ATP está presente es parte de la estructura colapsada de dos dominios. Pero con ADP presente, los dominios se mueven independientemente. El papel del enlazador en este caso era desconocido, y planteó un enigma quefue muy difícil de entender "
Frente a los métodos experimentales directos limitados para observar los movimientos del enlazador, Gierasch y el investigador postdoctoral Charles English, en colaboración con el miembro adjunto de la facultad Woody Sherman, también CSO de Silicon Therapeutics, Boston, realizaron un estudio computacional para comprender el rango de posibles posiciones del enlazador.Utilizaron una técnica llamada dinámica molecular, que utiliza las ecuaciones de movimiento de Newton para simular cómo se mueven los átomos y las moléculas. Esto fue ayudado por el poder de cómputo masivo de las unidades de procesamiento de gráficos y el cercano Centro de Computación de Alto Rendimiento de Massachusetts Green University en Holyoke.
Gierasch dice que Wenli Meng, un maestro en técnicas de resonancia magnética nuclear RMN, obtuvo datos de RMN que validaron las simulaciones. El conector tiene solo 12 aminoácidos de largo, y Meng pudo extraer directamente información del conector de entre 636 aminoácidos."Esa fue una contribución significativa a nuestro trabajo", señala. "Nos dio una huella digital experimental para comparar con lo que decía la simulación por computadora, y quedamos encantados con el acuerdo. La combinación de datos de RMN con nuestras simulaciones hizo nuestros hallazgosmucho más fuerte. La integración de múltiples disciplinas está avanzando mucho en la investigación de ciencias de la vida como esta "
Ella informa: "Resulta que cuando miras este enlazador con cuidado, es como una junta universal en un automóvil". Para Gierasch, que reconstruyó un MG a partir de piezas como estudiante graduado, esta analogía no es tan improbable como unopodría pensar. "En el mecanismo del eje de transmisión, hay piezas rígidas conectadas por juntas, y eso es lo que tiene este enlazador, tres piezas rígidas conectadas por bisagras flexibles. El resultado es que los dos dominios atados por el enlazador tienen una rotación restringida con respecto a cada unootro. Así que este enlazador de proteínas no es como un fideo o un trozo de hilo. Es rígido en algunos lugares pero flexible en otros, y, para facilitar la función adecuada de la chaperona, puede retorcerse de manera que facilite el mecanismo de la chaperona, perono puedo ir a todas partes "
agrega un "bono no anticipado", descubre que el enlazador hizo pausas frecuentes en un bolsillo en el dominio de unión al sustrato, "que le brinda un sitio de unión potencial para apuntar con un medicamento. No sabíamos sobre este pequeñobolsillo antes, pero ahora podemos imaginar una manera de detener el ciclo de plegado asistido por chaperona diseñando una pequeña molécula que se unirá en ese sitio ".
Gierasch reconoce que este avance es, en sí mismo, solo un paso en un largo proceso, de hecho uno que ha estado trabajando durante décadas. "Pero así es como funciona la ciencia, un paso a la vez. Con cada pieza del rompecabezassi lo explica, aclara el panorama general ". Ella y sus coautores escriben que una mejor comprensión del papel del enlazador interdominio que ahora han caracterizado" llena un vacío más en la comprensión de cómo estas máquinas moleculares realizan sus innumerables funciones fisiológicas ". Este trabajo deberíaSerán útiles para la investigación sobre los objetivos Hsp70 para el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y Parkinson y para desarrollar nuevos antibióticos, agregaron.
"Además, los enlazadores aparentemente flexibles están muy extendidos en las moléculas de señalización en biología, y nuestro trabajo ilustra la importancia de estudiar en profundidad los roles de estas unidades aparentemente flexibles. Delinear sus paisajes conformacionales arrojará luz sobre cómo pueden transmitir información de unoregión de una molécula a otra "
Gierasch agrega: "Se dice que las células cancerosas son absolutamente adictas a Hsp70s porque están produciendo muchas proteínas en gran cantidad, y estas chaperonas están saludando a cada proteína recién sintetizada y facilitando su adopción de una estructura adecuada, por eso las personas son taninteresado en ellos. Si los inhibe, retrasaría el crecimiento de los cánceres. El problema es que también enfermaría a otras células ". Además, podrían desarrollarse nuevos antibióticos a partir de la inhibición de Hsp70 bacterianas específicas, y porque los Hsp70 ayudan a proteger las célulascontra la agregación de proteínas, inhibirlas o manipularlas podría conducir a nuevos tratamientos para las enfermedades raras resultantes de la acumulación de proteínas.
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Materiales proporcionado por Universidad de Massachusetts en Amherst . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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