Las inmunoterapias contra el cáncer que bloquean dos puntos de control diferentes en las células T lanzan ataques inmunes contra el cáncer al expandir distintos tipos de células T que se infiltran en los tumores, informan investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en la revista Cell.
"Los mecanismos que utilizan estas dos terapias en su mayoría no se superponen, lo que proporciona una razón por la que combinarlas funciona mejor que cualquiera de ellas solas", dijo Jim Allison, Ph.D., presidente y profesor de Inmunología en MD Anderson.
Los investigadores analizaron las células inmunes infiltrantes de modelos de tumores de ratón y melanomas humanos tratados con inhibidores de puntos de control anti-CTLA-4 o anti PD-1. Mediante citometría de masas, analizaron 33 marcadores de superficie y 10 marcadores intracelulares para caracterizar las células infiltrantes.
"Los éxitos clínicos del bloqueo de puntos de control se han adelantado a nuestra comprensión de cómo funcionan estos medicamentos", dijo Allison. "De alguna manera, es un buen problema, pero necesitamos una mayor comprensión de la ciencia básica detrás de estos medicamentospara utilizarlos de forma más eficaz para los pacientes ".
Descubrir los mecanismos celulares utilizados por cada tipo de inhibidor de punto de control abre la puerta a una comprensión más precisa de cómo usar los medicamentos por separado y en combinación entre sí y con otros tipos de terapia, dijo Allison.
Cuando analizaron los infiltrados inmunes, el autor principal Spencer Wei, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Allison, y sus colegas encontraron :
"Estas células son estimuladas por anti-PD-1, pero mantienen su fenotipo agotado, lo que sugiere que se apagarán cuando se retire el anticuerpo PD-1", dijo Allison. Esto respalda la necesidad de administrar el medicamento paraperíodos prolongados, y los regímenes anti-PD-1 actuales proporcionan uno o dos años de tratamiento.
El equipo realizó estos experimentos en un modelo de ratón de melanoma conocido por ser altamente inmunogénico, tan vulnerable a la inmunoterapia, y un modelo que es pobremente inmunogénico, "más parecido al cáncer de próstata que al melanoma", dijo Allison.
Los dos fármacos funcionaron al expandir los mismos infiltrados de células T en ambos tipos de tumores, por lo que sus mecanismos parecen ser independientes de las características del tumor, pero es probable que las características del tumor afecten la magnitud de las respuestas.
Los análisis posteriores de tumores de melanoma humano extirpados quirúrgicamente mostraron que el anti-CTLA-4 y el anti-PD-1 expandieron poblaciones de células T análogas a las encontradas en los modelos de ratón.
Se necesita investigación adicional para confirmar y comprender mejor estos hallazgos en estudios más grandes, señalan los investigadores.
Allison inventó el bloqueo de puntos de control inmunológico como terapia contra el cáncer con su investigación que condujo al desarrollo de ipilimumab Yervoy y un enfoque para tratar el sistema inmunológico, en lugar del tumor directamente. Al bloquear CTLA-4, una proteína en las células T quecierra las respuestas inmunes, ipilimumab desató el sistema inmunológico adaptativo para atacar el cáncer.
Posteriormente, otros investigadores desarrollaron inhibidores que bloquean PD-1, un freno separado en las células T, o su principal ligando activador, PD-L1, que se encuentra en tumores y en células normales.
El ipilimumab ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Solo o en combinación contra el melanoma metastásico o inoperable. Se han aprobado dos inhibidores de PD-1 para los cánceres de melanoma, pulmón, vejiga, riñón, cabeza y cuello y linfoma no Hodgkin.También se han aprobado varios inhibidores de PD-L1 para su uso en múltiples tipos de tumores.
Se cree que el bloqueo de CTLA-4 actúa al inicio de la respuesta inmune, mientras que los tumores usan PD1 para apagar una respuesta inmune que está en marcha al usar PD-L1 para apagar las células T. Aproximadamente del 15 al 25 por ciento delos pacientes responden a estos fármacos y los investigadores buscan biomarcadores para guiar el tratamiento y exploran nuevas combinaciones para mejorar y ampliar las respuestas.
Los coautores con Wei y Allison son Alexandria Cogdill y Nana-Ama AS Anang de Inmunología; Miles Andrews, Ph.D., y Jennifer Wargo, MD, de Oncología Quirúrgica; Yang Zhao y Jing Wang, Ph.D., de Bioinformática y Biología Computacional, Padmanee Sharma, MD, Ph.D., de Oncología e Inmunología Médica Genitourinaria; y Jacob Levine, Ph.D., y Dana Pe'er, Ph.D., del Memorial Sloan Kettering CancerCenter, Nueva York.
Allison y Sharma son codirectores del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer en MD Anderson. Allison ocupa la Cátedra Distinguida de Inmunología Lilian H. Smith. Wei es becaria postdoctoral MD Anderson Odyssey.
Cogdill es un estudiante graduado de la Escuela de Graduados de Ciencias Biomédicas MD Anderson UTHealth.
En el pasado, Allison recibió regalías de Bristol-Myers Squibb por ipilimumab, pero ya no recibe tales pagos.
Esta investigación fue financiada con el apoyo y las subvenciones de la Beca de Apoyo al Centro de Cáncer del MD Anderson del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud P30CA16672, el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas, la Subvención de Apoyo al Centro de Cáncer del Centro de Cáncer Memorial Sloan KetteringP30CA008748 y subvenciones NIH DP1-HD084071, RO1CA164729 y RO1CA163793.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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