Tres informes de casos publicados en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra demuestre la promesa de la inmunoterapia contra el cáncer en el linfoma de la zona gris, un subtipo poco común que combina las características de las formas Hodgkin y no Hodgkin de la enfermedad. En un caso del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado con nivolumab y dos de los Institutos Nacionales de Saludcon pembrolizumab, el tratamiento con inmunoterapia con "inhibidores de puntos de control" siguió a terapias infructuosas y se basó en la capacidad de los médicos para hacer coincidir el mecanismo del fármaco con las alteraciones moleculares conocidas en este linfoma. Estos tres casos representan los primeros usos exitosos de las terapias inmunitarias en grislinfoma de zona, potencialmente allanando el camino para los ensayos clínicos que utilizan esta estrategia en esta y otras afecciones relacionadas.
"Para mí, probar nivolumab fue una elección binaria: podría probar el medicamento o podría rendirme", dice Bobbie Flexer, PhD, el paciente tratado en CU Cancer Center. Flexer, profesor jubilado de educación matemática de CU Boulder,no había mejorado después de múltiples rondas de quimioterapia y radioterapia.
Las pruebas genéticas del tejido de Flexer mostraron una sobreexpresión focal de la proteína PD-L1. Esta proteína que se muestra en la superficie de una célula tumoral actúa como una bandera blanca que indica a las células T del sistema inmunológico que no ataquen. Específicamente, las células T sondean otras célulascon su propia proteína de la superficie celular, PD-1, y es la interacción entre PD-1 y PD-L1 lo que puede desarmar el sistema inmunológico contra una célula marcada. Una estrategia principal de la inmunoterapia del cáncer es bloquear esta interacción entre un TPD-1 de la célula y PD-L1 de una célula cancerosa. Si uno no puede ver al otro, el sistema inmunológico puede reactivarse para atacar las células cancerosas.
Esta es la estrategia de nivolumab. Bloquea la unión de PD-L1 a PD-1 inhibe este punto de control eliminando así las anteojeras del sistema inmunológico ante el cáncer. El medicamento está aprobado como terapia de primera línea para el melanoma metastásico y haTambién se ha utilizado para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas, la enfermedad de Hodgkin y el cáncer de riñón. No se había utilizado anteriormente contra el linfoma de la zona gris.
"Fue un acto de fe cuando comenzamos con el medicamento", dice el oncólogo de Flexer, Manali Kamdar, MD, investigador del Centro de Cáncer de CU y Director Clínico de Servicios de Linfoma en el Hospital de la Universidad de Colorado. Kamdar se unió al Centro en el otoño de 2014para establecer el programa de linfoma. Explica que hay alrededor de 100 tipos diferentes de linfoma, uno de los cuales es el linfoma de la zona gris.
"Es tan gris que nadie sabe cómo deletrearlo, ¿debería ser una 'e' o una 'a' en gris?", Dice Kamdar. Esto es cierto hasta el punto de que no todos los patólogos lo llamaránLinfoma de zona gris. Esto resalta la importancia de los centros médicos académicos. Si tiene un diagnóstico de un subtipo poco común de linfoma, es pertinente obtener una segunda opinión en un centro médico académico para evitar un diagnóstico erróneo. "
La quimioterapia solo es eficaz en aproximadamente el 50 por ciento de los linfomas de la zona gris, debido en parte a la naturaleza agresiva de la afección y en parte a la dificultad de obtener un diagnóstico correcto.
"Debería tener un nombre más llamativo y espantoso. 'Zona gris' suena como un caso leve de algo u otro", dice Flexer.
En el momento del diagnóstico, Bobbie se describió a sí misma como una "adicta al ejercicio", asistía a unas cuatro clases de ejercicios y caminaba con amigos dos veces por semana. Luego, "tuve un período de dificultad para respirar, un resfriado y de repenteSentí que tenía neumonía ", dice. Una radiografía mostró líquido en sus pulmones, y después del procedimiento para extraer este líquido, una enfermera preparó a Bobbie para el alta del hospital, que incluía una prueba de rutina del nivel de oxígeno en sangre. Cuandola prueba salió baja, Bobbie se cambió de ropa de calle a una bata de hospital. Fue el comienzo de un largo proceso de diagnóstico.
El proceso de tratamiento ha sido aún más largo. Bobbie comenzó con una quimioterapia combinada conocida como R-EPOCH, que incluye una terapia con anticuerpos llamada rituximab junto con una quimioterapia que consiste en etopósido, prednisona, vincristina Oncovin y clorhidrato de doxorrubicina. Desafortunadamente, después de seisciclos de la terapia, la PET de Bobbie mostró que su enfermedad había progresado.
"Dada la edad de Bobbie y su resistencia a la quimioterapia, fue difícil simplemente aumentar su dosis. La biopsia del tumor de Bobbie expresó una proteína llamada CD30, por lo que comenzamos con brentuximab, que se dirige a estas células CD30", dice Kamdar. El medicamento es unoen una clase de los llamados "conjugados anticuerpo-fármaco" en los que un anticuerpo está diseñado para buscar una proteína de la superficie celular, aportando la carga útil de la quimioterapia. De esta manera, brentuximab administra quimioterapia más exclusivamente a las células marcadas por CD30.
"Desafortunadamente, la enfermedad de Bobbie progresó a través de múltiples ciclos de brentuximab. Posteriormente, la cambiamos a otra quimioterapia combinada, a saber, gemcitabina con oxaliplatino", dice Kamdar.
"Es una forma de quimioterapia muy antigua y muy tosca. Se veía como el infierno", dice el esposo de Bobbie, Abe, un miembro de la facultad jubilado del Departamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo de CU Boulder.
Bobbie no toleraba este último intento de quimioterapia. Además, otra tomografía por emisión de positrones mostró que estaba haciendo poco bien.
"En ese momento, supe que una recomendación era, 'Dios mío, tiene 80 años, no hagas nada'. Pero el Dr. Kamdar está realmente al tanto de todo: no puedes respirar con dificultad y noque investigue algo. La Dra. Kamdar tuvo que pensar en algo nuevo ", dice Bobbie.
Ese algo nuevo era nivolumab, que Bobbie y el Dr. Kamdar esperaban que desatara el propio sistema inmunológico de Bobbie contra su enfermedad.
"Este era un medicamento nuevo y la Dra. Kamdar explicó muy a fondo que sería un uso no indicado en la etiqueta. Dejó en claro que no hay muchos datos donde estoy", dice Bobbie. "Aún así, pensópodría valer la pena intentarlo. Lo hicimos ".
"Con una dosis, tenía menos dolor y se veía mucho mejor", dice Kamdar. Una exploración por TEP después de seis dosis mostró que el linfoma de la zona gris de Bobbie estaba en remisión completa.
Por supuesto, el tratamiento no ha estado exento de efectos secundarios.
"Cuando te recetan un medicamento en el hospital, te dicen cómo se supone que debe actuar y todos los efectos secundarios. Te entregan una hoja escrita de lo que puede salir mal. Para nivolumab, dijeron que pienses entodos los órganos de su cuerpo, cualquiera o más pueden inflamarse ", dice Bobbie.
El objetivo del medicamento es persuadir al sistema inmunológico para que ataque específicamente el cáncer de un paciente. Pero si se retiran los frenos, el sistema inmunológico también puede atacar otros tejidos que usan PD-L1 para mantenerse a salvo. Para Bobbie, esto significó dos episodiosde neumonitis, una inflamación resultante de la activación de su sistema inmunológico contra sus pulmones.
"Lo trataron con éxito con una ráfaga de prednisona cada vez", dice Bobbie. También experimentó un aumento en las enzimas del páncreas que causaron niveles altos de glucosa en sangre. Bobbie está aprendiendo a tratar ese efecto secundario con insulina. Y los dietistas de la Universidad deEl Hospital de Colorado la ayudó a controlar los efectos secundarios esperados relacionados con el intestino.
Bobbie Flexer ha estado en nivolumab durante más de medio año. Para Kamdar, el caso fue lo suficientemente llamativo como para justificar la presentación de un informe al Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . Curiosamente, el editor de la revista acababa de recibir dos informes de casos similares de los Institutos Nacionales de Salud, utilizando la terapia inmunológica relacionada pembrolizumab para atacar la afección de una manera casi idéntica "La idea había encontrado su momento", diceKamdar. " Por sí solo, es posible que cualquiera de estos casos no haya merecido la publicación; juntos forman una imagen convincente de una nueva estrategia para atacar el linfoma de la zona gris.
"Ahora ha vuelto a tomar el medicamento y está bastante bien, en remisión completa", dice Kamdar.
"Además de tener la suerte de tener a mi disposición las excelentes instalaciones del Centro de cáncer de CU y del Centro de trasplante de médula ósea de UCHealth, tuve la suerte de tener un oncólogo muy brillante, informado y atento que no estaba dispuesto a brindar"Yo también tuve la suerte de que mi esposo vio su papel como socio en este largo y complicado proyecto y asumió las tareas de cuidador principal e investigador médico", dice Bobbie.Nuestras hijas y nuestra nieta han sido un gran apoyo, volando a Colorado desde cada costa con regularidad. Finalmente, nuestra familia extendida y amigos han sido fantásticos, dispuestos a viajar en la montaña rusa con nosotros ".
Estos tres casos demuestran la capacidad de los médicos expertos para inferir tratamientos racionales basados en las características genéticas de la enfermedad de un paciente. Los casos también muestran el potencial de nuevos medicamentos dirigidos genéticamente para trascender la enfermedad para la que fueron desarrollados. Ver grisEl linfoma de zona no solo como un cáncer de los ganglios linfáticos, sino como uno en una clase más grande de cánceres dependientes del uso de la proteína PD-L1 para evadir el sistema inmunológico, permitió a Manali Kamdar emparejar al paciente correcto con el medicamento correcto, y ahorapermite a Bobbie Flexer meses adicionales e incluso años de vida.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Original escrito por Garth Sundem. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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