Un estudio publicado en Investigación del cáncer molecular revela que un gen supresor de tumores p16 está desactivado por una mutación de histonas H3.3K27M, que se encuentra en hasta el 70 por ciento de los tumores cerebrales infantiles llamados glioma pontino intrínseco difuso DIPG. Esta idea sugiere que la restauración de p16 esuna estrategia terapéutica prometedora. Los autores han demostrado que esto se puede lograr in vitro utilizando un medicamento aprobado para el tratamiento de la leucemia en adultos y otros tipos de cáncer.
La histona es una proteína que actúa como un carrete para el ADN, ayudando a empaquetar la cadena de ADN de seis pies de largo en el pequeño núcleo de cada célula. Las histonas también ayudan a regular qué genes se activan y desactivan, un proceso que sale mal cuando hayes una mutación de histona.
"Usando un modelo genético de ratón de DIPG, descubrimos que la mutación de la histona desactiva p16, que es un gen que actúa como una ruptura en las células en división", dice el autor principal Oren J. Becher, MD, de Stanley Manne Children's ResearchInstituto en el Hospital de Niños Ann & Robert H. Lurie de Chicago. "Cuando se reprime p16, las células pueden dividirse más rápido, lo que da lugar a un tumor. También encontramos que en DIPG, la mutación de histonas coopera con el factor de crecimiento hiperactivo llamado PDGFseñalización, que acelera aún más la formación de tumores del tronco encefálico ".
DIPG es el tumor cerebral más mortal en los niños y actualmente no hay medicamentos aprobados para tratarlo. El último avance en el tratamiento fue en la década de 1960 con la introducción de la radioterapia, que disminuye temporalmente los síntomas pero no cura el DIPG. El descubrimientode la mutación de histonas en 2012 ha abierto una nueva línea de investigación y una búsqueda de nuevos objetivos de tratamiento.
Becher y sus colegas descubrieron que in vitro el gen p16 se puede volver a activar usando un medicamento que inhibe la metilación del ADN, un mecanismo que generalmente actúa como un interruptor de apagado para el gen. El resultado fue la restauración de la función p16, que ralentizó el tumorcrecimiento.
"Este fue un hallazgo inesperado", dice Becher, el académico y oncólogo Rory David Deutsch de Lurie Children's, así como profesor asociado de pediatría en la Facultad de medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. "Primero probamos un inhibidor de metilación de histonas, unprometedora nueva clase de medicamentos contra el cáncer, pero eso no restableció la p16 ni tuvo ningún efecto sobre el crecimiento tumoral. Pero cuando usamos un inhibidor de la metilación del ADN, funcionó. Ahora tenemos evidencia temprana de que dirigir la metilación del ADN puede ser útil para restaurar la p16,y por lo tanto deteniendo el crecimiento tumoral. Necesitamos más investigación para confirmar este hallazgo en modelos animales antes de estudiar esta estrategia en niños con DIPG. Este es un progreso incremental ".
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Materiales proporcionado por Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital de Chicago . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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