Un equipo multiinstitucional con sede en el Hospital General de Massachusetts MGH descubrió cómo una estrategia de tratamiento potencial para la enfermedad de Huntington HD produce sus efectos, verificó su acción en células humanas e identificó un déficit previamente desconocido en células madre neurales de pacientescon HD. En su informe publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , el equipo describe encontrar cómo un grupo de compuestos activa la vía molecular NRF2, que protege a las células de varias influencias dañinas, y también descubre que la actividad mediada por NRF2 parece estar afectada en las células madre neurales del cerebro de los pacientes con EH.
"NRF2 activa la expresión de una gran cantidad de genes de desintoxicación, antioxidantes y antiinflamatorios, así como genes involucrados en la eliminación de proteínas dañadas", dice Aleksey Kazantsev, PhD, quien dirigió el estudio como investigador en el MassGeneralInstituto de Enfermedades Neurodegenerativas MIND. "El trabajo previo en modelos celulares y animales de HD demostró la eficacia neuroprotectora de NRF2, pero faltaban datos en células HD humanas, lo que impide la evaluación del potencial terapéutico de la señalización de NRF2".
Un estudio de 2016 dirigido por Kazantsev identificó un compuesto, que los investigadores llamaron MIND4, que parecía proteger contra la neurodegeneración asociada a HD de dos maneras: activando la vía mediada por NRF2 e inhibiendo la enzima reguladora SIRT2, una estrategia tambiénse está investigando para tratar la enfermedad de Parkinson. Se descubrió que un compuesto relacionado, llamado MIND4-17, solo activaba la vía NRF2, pero lo hacía de manera más poderosa que MIND4. El objetivo general de la investigación actual era examinar si las respuestas de activación NRF2 observadas en eseel estudio también estuvo presente en células humanas, lo que indica su potencial para el desarrollo terapéutico.
Una serie inicial de experimentos en modelos celulares y animales reprodujo el hallazgo anterior de activación poderosa de la ruta NRF2 por MIND4-17 y también mostró una mayor expresión de proteínas antioxidantes más adelante en la ruta. Los investigadores encontraron que MIND4-17 actúa porimitando el mismo proceso que activa la vía NRF2 en respuesta al estrés oxidativo En condiciones libres de estrés, NRF2 está unido a un complejo por otras dos proteínas, una de las cuales media en un proceso que conduce a la descomposición de NRF2.modifica la proteína mediadora de manera que cambia la forma y detiene la formación del complejo proteico, permitiendo así que el NRF2 recién sintetizado escape de la degradación y se mueva al núcleo donde puede activar genes antioxidantes protectores.
la activación de NRF2 también indujo efectos antiinflamatorios en microglia y macrófagos, células inmunes que se sabe que se infiltran en el cerebro en la etapa tardía de HD; y el tratamiento con MIND4, que cruza la barrera hematoencefálica, redujo los niveles de una proteína inflamatoria clave en unmodelo de ratón de HD. El tratamiento MIND4-17 de monocitos, los precursores de los macrófagos, de pacientes con HD redujo su producción de citocinas inflamatorias.
En células madre neurales humanas de pacientes con EH, células que reflejan un rango de repeticiones de nucleótidos CAG encontradas en el gen mutado que subyace al trastorno, se encontró que la activación de NRF2 en respuesta a MIND4-17 se redujo a niveles correlacionados conel número de repeticiones. Mientras que la respuesta en las células con el número de repeticiones CAG típicas para el inicio de los síntomas de HD en adultos fue aproximadamente la mitad de lo que se observó en las células control, en las células con el número extremo de repeticiones asociadas con HD de inicio juvenil, MIND4-17 no produjo activación de NRF2 detectable. En una línea celular en la que las repeticiones extremas de CAG se habían reducido a un nivel no patológico, MIND4-17 indujo la activación de NRF2 a niveles similares a los de las células de control.
"Estos resultados en células madre neurales de pacientes con EH son probablemente los más intrigantes y significativos del estudio", dice Kazantsev, quien ahora vive en Cambridge, Mass., La empresa emergente Effective Therapeutics, LLC, pero continúa colaborando con colegasen MGH y otras instituciones ". Es interesante que las respuestas antioxidantes a la activación de NRF2 solo se redujeron en las células madre neurales, que se sabe que se agotan en pacientes con HD, pero se mantuvieron intactas en las células no neuronales. Si bien estos resultados sugieren fuertemente NRF2activación como una vía terapéutica prometedora, que solo puede confirmarse mediante ensayos clínicos en humanos ".
Dado que MIND4-17 no puede penetrar la barrera hematoencefálica, se necesita trabajo futuro para desarrollar poderosos compuestos activadores de NRF2 con permeabilidad cerebral mejorada y para probar su eficacia en modelos de HD y otros trastornos neurodegenerativos. El trabajo anterior y actual sobreEl uso terapéutico de MIND4 y compuestos relacionados para afecciones que incluyen HD, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotófica está cubierto por una solicitud de patente presentada por MGH.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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