Después de casi 40 años de búsqueda, los investigadores de Johns Hopkins informan que han identificado una parte del genoma humano que parece bloquear un ARN responsable de mantener activo un solo cromosoma X cuando se forman nuevos embriones femeninos, lo que permite efectivamente la letalidad generalactivación de más de un cromosoma X durante el desarrollo. Debido a que la llamada inactivación X es esencial para el desarrollo normal del embrión femenino en humanos y otros mamíferos, y dos cromosomas X activados crean una condición inherentemente fatal, la investigación puede ayudar a explicar el sexo humano en todo el mundorelación que ha favorecido ligeramente a los hombres sobre las mujeres durante el tiempo que la ciencia ha podido medirla. Los resultados aparecen en línea en la edición del 12 de abril de la revista PLOS UNO .
En cada célula, la mayoría de los humanos tienen 23 pares de cromosomas, para un total de 46. Veintidós son los llamados autosomas y son iguales en hombres y mujeres. El par 23 está compuesto por los cromosomas sexuales, ya sea dosX, en el caso de las hembras, o una X y una Y, en el caso de los machos.Los investigadores de cromosomas sexuales han sabido por mucho tiempo que la gran mayoría de las hembras humanas y de otros mamíferos tienen dos cromosomas X, mientras que la gran mayoría de los machos tienensolo X y Y, y solo un cromosoma X está activo en las mujeres.
Los estudios realizados en otros lugares identificaron el mecanismo detrás del silenciamiento de los cromosomas X: un gen llamado Xist, abreviatura de transcripción específica inactiva de X. Ubicada en el cromosoma X en sí, Xist produce una proteína que se extiende hacia arriba y hacia abajo del cromosoma durante el desarrollo embrionario femenino, apagando sus genes.
Sin embargo, dice Barbara R. Migeon, MD, profesora de pediatría en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins y pionera en la investigación de la inactivación X, ella y sus colegas informaron hace casi cuatro décadas que en algunos embriones humanos con triploidía:una condición en la que hay tres conjuntos de cromosomas en lugar de los dos habituales: dos copias del cromosoma X permanecieron activas.
La explicación más probable para este fenómeno, según Migeon, fue que una proteína que reprime la actividad silenciadora del cromosoma X de Xist estaba trabajando horas extras, permitiendo que más de un cromosoma X permanezca activado. Sin embargo, dice, el gen responsable de estorepresor, o incluso su ubicación aproximada en el genoma humano, no ha sido claro.
Para identificar la ubicación probable de la proteína represora y el gen que la codifica, los investigadores comenzaron observando las células de embriones humanos con diferentes formas de trisomía cromosómica, una condición en la que las células transportan tres copias de un cromosoma particular en lugar de2. Por ejemplo, el síndrome de Down en humanos está marcado por una trisomía del cromosoma 21.
Debido a que tener dos cromosomas X activos es letal muy temprano en el desarrollo, incluso antes de que un nuevo embrión se implante en la pared uterina, Migeon y sus colegas se centraron en las trisomías autosómicas.
El equipo de investigación informó encontrar ejemplos de trisomías en cada cromosoma en embriones que sobrevivieron al menos hasta etapas posteriores, excepto los cromosomas 1 o 19. "Faltaban las trisomías de estos cromosomas, lo que sugiere que el represor podría estar ubicado en uno de ellos".dice Migeon.
Profundizando, los investigadores recurrieron a dos bases de datos genéticas diferentes: la herencia mendeliana en línea en el hombre, desarrollada y mantenida en Johns Hopkins; y la Universidad de California, Santa Cruz, Genome Browser, para buscar genes o regiones genómicas de cromosomas 1y 19 pensaron que producen proteínas que interactúan con Xist.
Los investigadores buscaron genes responsables de sumar o restar las llamadas marcas epigenéticas, que se adhieren al ADN y afectan si una célula puede usar un gen dado. Redujeron su búsqueda a unas pocas regiones candidatas, luego pasaron a una tercera base de datos,Decipher, que hace posible comparar las variantes del genoma humano en decenas de miles de pacientes con trastornos genéticos en todo el mundo. En Decipher, el equipo de investigación buscó genes en las regiones "candidatas" que mostraban proporciones de sexo sesgadas relacionadas con el número de duplicaciones de ADN yeliminaciones que podrían contar.
El equipo razonó que si el represor estaba en una región que estaba duplicada, funcionaría horas extras y apagaría Xist en ambos cromosomas X, dejando ambos cromosomas X activos y cambiando selectivamente la supervivencia de embriones masculinos frente a femeninos.
Solo una sección del genoma humano cumple con estos criterios: un tramo de ADN en el brazo corto del cromosoma 19. "Ahora creemos que el gen represor debe estar ubicado allí", dice Migeon, "porque hemoseliminado todas las otras posibilidades "
Ella explica que un gen o grupo de genes en esta región del genoma, que se extiende por ocho megabases, o 8 millones de los 6 mil millones de nucleótidos que componen todo el ADN del genoma humano, podría ser la clave para entender por qué el mundola proporción de machos a hembras está sesgada en 1.05-1.06-a-1.
"Cualquier falla genética que cause una trisomía o una trisomía parcial de esa región específica en el cromosoma 19 eliminaría efectivamente un embrión femenino resultante", sospecha Migeon, aunque es imposible saber con qué frecuencia ocurren tales errores genéticos. Prácticamente todos los experimentos financiados por el gobiernoMigeon señala que la ley prohíbe los embriones humanos en los Estados Unidos, pero algunos están permitidos en algunos países europeos. Al eliminar o agregar copias adicionales de genes en la región candidata que ella y su equipo identificaron, dice ella, otros investigadores podríanser capaz de identificar eventualmente el gen o genes específicos que codifican el represor de Xist.
La carrera de Migeon, que abarca casi seis décadas en Johns Hopkins, se ha centrado en el cromosoma X y en cómo las dosis de proteínas generadas por los genes en este cromosoma se equilibran entre los sexos. Junto con su esposo, el endocrinólogo pediátrico retirado de Johns Hopkins, Claude Migeon,MD, la pareja ha realizado numerosos descubrimientos relacionados con los cromosomas sexuales y la diferenciación sexual.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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