Un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford ha revelado un posible nuevo enfoque terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad neurodegenerativa progresiva.
El equipo dirigido por Stanford realizó una serie de experimentos que demostraron que la supresión de una determinada proteína en un modelo de ratón de ELA, o enfermedad de Lou Gehrig, podría extender notablemente la vida útil del animal. En un experimento, ninguno de los ratones no tratados vivió más de29 días, mientras que algunos de los ratones tratados vivieron más de 400 días.
Un artículo que describe el trabajo se publicará en línea el 12 de abril en Naturaleza . El artículo, del autor principal Aaron Gitler, PhD, profesor asociado de genética y la autora principal Lindsay Becker, estudiante de posgrado, detalla una serie de experimentos que, en conjunto, sugieren una posible estrategia para tratar la ELA.
Encontrar un enfoque diferente
La ELA es una enfermedad en la que las células nerviosas del cerebro y la médula espinal se degeneran, lo que lleva al desgaste de los músculos. Los pacientes pierden gradualmente la capacidad de moverse, hablar, comer o respirar, lo que a menudo conduce a la parálisis y la muerte en dos a cincoaños. Se asocia con factores de riesgo ambientales, como la vejez y el servicio militar. Además, las mutaciones en ciertos genes pueden causar ELA. Aún no se comprende exactamente cómo funciona la ELA, pero saber qué genes están involucrados puede orientar a los investigadores hacia procesos internoscélulas que serían buenos objetivos para los medicamentos.
Un indicador de la ELA, así como de otras enfermedades neurodegenerativas, son las agrupaciones de proteínas en el cerebro. En la ELA, estas agrupaciones o agregados están formados por una proteína llamada TDP-43. Eliminando TDP-43 y, por lo tanto, laLos agregados de TDP-43 pueden parecer una buena manera de prevenir o curar la ELA. Pero las células necesitan TDP-43 para sobrevivir, por lo que suprimir el TDP-43 en sí no es una buena idea.
Se necesitaba un enfoque diferente. Los investigadores sabían que una segunda proteína, la ataxina 2, ayudaba a las células a sobrevivir cuando el TDP-43 formaba grupos tóxicos. A diferencia del TDP-43, la ataxina 2 no es esencial para la supervivencia de una célula, por lo que es un tratamiento terapéutico razonable.objetivo, dijo Gitler.
En un estudio anterior, el equipo dirigido por Stanford había demostrado que cuando se suprime o bloquea la ataxina 2 en cultivos de levadura y moscas de la fruta que portan el gen TDP-43 humano, las células son más resistentes a los posibles efectos tóxicos del TDP aglutinante-43 proteína.
En otro estudio más, Gitler y sus colegas habían demostrado que las versiones del gen de la ataxina 2 humana que producían una proteína ataxina 2 más estable, y por lo tanto más proteína, aumentaban el riesgo de desarrollar ELA. Los investigadores razonaronque si las mutaciones que aumentaron la cantidad de ataxina 2 aumentaron el riesgo de ELA, tal vez reducir la cantidad de ataxina 2 protegería a una persona de la ELA.
Becker usó ratones modificados genéticamente cuyas neuronas producían proteína TDP-43 humana en niveles altos. Estos ratones exhiben algunas características que se asemejan a la ELA humana, incluida una acumulación de grupos de TDP-43 en sus neuronas. Estos ratones también tienen dificultad para caminar y típicamentetienen una vida útil no superior a 30 días.
"Queríamos saber si podíamos proteger a estos ratones de las consecuencias del TDP-43 reduciendo la cantidad de ataxina 2", dijo Gitler. Becker diseñó genéticamente estos ratones con ELA para que tuvieran la mitad de la cantidad normal de ataxina 2, yTambién diseñó otros ratones para que carecieran por completo de la proteína. Descubrió que con la mitad de la ataxina 2, los ratones similares a la ELA sobrevivían mucho más tiempo. "Pero lo realmente asombroso", dijo Becker, "fue que cuando eliminamos por completo la ataxina 2,fue realmente una supervivencia sin precedentes; algunos de los ratones vivieron cientos y cientos de días ".
un preventivo que funcionó en ratones
A continuación, el equipo de Gitler intentó algo que podría tener un valor terapéutico más directo: tratar ratones con un tipo de fármaco similar al ADN, diseñado para bloquear la producción de ataxina 2. Estos llamados "oligonucleótidos antisentido" son hebras de ADN sintético que se dirigenun gen y bloquear la expresión de la proteína que codifica. La entrega de los oligonucleótidos antisentido al sistema nervioso de algunos de los ratones con ELA les permitió mantener su salud mucho más tiempo que los ratones con ELA tratados con un placebo.
Recientemente se aprobó un oligonucleótido antisentido similar para ensayos de seguridad en pacientes pediátricos con atrofia muscular espinal, y otros oligonucleótidos antisentido han pasado ensayos de seguridad, factores que, según Gitler, le dan esperanzas de una estrategia similar para la ELA.
Becker dijo que el estudio mostró que la supresión de la ataxina 2 retrasó la aparición y desaceleró la progresión de la enfermedad similar a la ELA en ratones que aún no mostraban síntomas. Si los oligonucleótidos u otros tratamientos de bloqueo de proteínas podrían revertir los síntomas en ratones que ya están enfermos esOtra pregunta. "Ese es el próximo conjunto de experimentos en los que estamos trabajando", dijo. Dado que la aglutinación de TDP-43 ocurre en casi todos los casos de ELA, apuntar a la ataxina 2 podría ser una estrategia terapéutica ampliamente efectiva, dijo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Jennie Dusheck. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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