Los científicos de Columbia han proporcionado nuevos conocimientos sobre cómo las mutaciones en un gen llamado TBK1 causan esclerosis lateral amiotrófica ELA, una enfermedad neurodegenerativa progresiva que priva a los pacientes del movimiento, el habla y, en última instancia, sus vidas. Los investigadores encontraron que las mutaciones asociadas a la ELA enTBK1 puede tener efectos tanto positivos como negativos sobre la progresión de la enfermedad en ratones modificados genéticamente para tener síntomas similares a los de la ELA.
Estos hallazgos, informados hoy en neurona , proporcione conocimientos tanto genéticos como mecánicos que podrían conducir a estrategias novedosas para el desarrollo de tratamientos para la ELA.
"Uno de los mayores desafíos para encontrar una cura para la ELA es el uso de datos genéticos para comprender los mecanismos subyacentes de la enfermedad", dijo el autor principal del estudio, Tom Maniatis, PhD, investigador principal del Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute de Columbia. "Por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas como la ELA involucran múltiples tipos de células que cambian constantemente a medida que avanza la enfermedad, por lo que un medicamento que sea beneficioso en las primeras etapas de la enfermedad podría ser perjudicial en momentos posteriores. Nuestro estudio proporciona una visión del complejorelación entre la genética de la ELA y sus mecanismos, y destaca el desafío de desarrollar fármacos seguros y eficaces para tratar la enfermedad ", comentó el Dr. Maniatis, profesor de bioquímica Isidore S. Edelman en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de Columbia.
La ELA es una enfermedad de la médula espinal, que puede desencadenarse por la acumulación de proteínas mal plegadas en las neuronas motoras, las células nerviosas de la médula espinal que impulsan el movimiento.
El gen TBK1 humano es uno de los más de 25 genes que se ha demostrado que se asocian o causan ELA cuando tienen una mutación. TBK1 es un actor central en múltiples funciones celulares, incluida la autofagia, un proceso que elimina proteínas mal plegadas, partes dañadas decélulas y patógenos bacterianos. TBK1 también se requiere para la respuesta del interferón antimicrobiano, que protege a las células de infecciones bacterianas y virales.
"TBK1 ayuda a las células a eliminar grupos de proteínas mal plegadas y defiende al cuerpo contra virus y bacterias invasoras", dijo Valeria Gerbino, PhD, investigadora científica asociada en el laboratorio Maniatis y autora principal del artículo. "Y porque las personas con ciertasmutaciones en TBK1 tienen ELA, queríamos desarrollar una comprensión profunda y mecanicista de cómo estas mutaciones afectan las funciones celulares en la médula espinal durante el curso de la enfermedad ".
Trabajando en asociación con el Laboratorio Jackson, los doctores Maniatis y Gerbino insertaron mutaciones TBK1 causantes de ELA en ratones. Estos ratones no mostraron signos de enfermedad de la neurona motora.
"Esto no fue sorprendente, ya que solo unas pocas de las muchas mutaciones de ELA humanas probadas hasta ahora en ratones por otros investigadores de ELA han resultado en enfermedad de las neuronas motoras", dijo el Dr. Maniatis, quien también es director de la Iniciativa de Medicina de Precisión de Columbia.
En un intento de superar este problema, los investigadores insertaron mutaciones TBK1 en un modelo de ratón ya establecido de ELA: el ratón SOD1. El Dr. Gerbino y sus colaboradores en el Instituto Zuckerman luego rastrearon la progresión de la enfermedad en estos ratones.
Estos nuevos ratones mostraron diferencias sorprendentes en la progresión de la enfermedad en comparación con los ratones que solo tienen las mutaciones SOD1. Específicamente, el inicio de la enfermedad comenzó antes.
"Descubrimos que los ratones que tenían mutaciones de SOD1 y TBK1 experimentaron anomalías de movimiento más tempranas en comparación con los que solo tenían mutaciones de SOD1", dijo el Dr. Gerbino. "Un examen más detenido de los ratones también reveló daños en las neuronas motoras y pérdida de conexiones muscularesMás temprano de lo esperado."
Para investigar más a fondo este fenómeno, los científicos examinaron otro grupo de ratones SOD1 ALS, en los que el gen TBK1 se eliminó solo en las neuronas motoras y no en otras células de la médula espinal. El equipo descubrió que la ausencia de actividad de TBK1 enlas neuronas motoras por sí solas condujeron a la pérdida de la autofagia en estas células. Esta pérdida condujo a un aumento en la acumulación de proteínas dañinas, la muerte más temprana de las neuronas motoras y la pérdida de conexiones neurona-músculo. Estas observaciones demostraron que el inicio temprano de la enfermedad fue una consecuencia deperder TBK1 en las neuronas motoras.
Sin embargo, paradójicamente, la progresión de la enfermedad se ralentizó más adelante en la enfermedad, y los ratones con pérdida de función de TBK1 en todas las células vivieron un 25 por ciento más que los ratones que solo tenían SOD1, así como los ratones para los que el gen TBK1 se eliminó solo enneuronas motoras.
A continuación, el equipo investigó con precisión cómo las mutaciones de TBK1 influían en otras células de la médula espinal. Los investigadores descubrieron que la respuesta al interferón se suprimía en las células gliales, a saber, los astrocitos y la microglía. La respuesta al interferón, aunque es fundamental para la defensa contra infecciones en personas sanas,puede ser tóxico si se produce en exceso como en el caso de los ratones con ELA y puede desencadenar una cascada de procesos celulares que son tóxicos para las neuronas motoras.
"La pérdida de TBK1 en microglia y astrocitos disminuye claramente la respuesta al interferón en la médula espinal de los ratones con ELA", dijo el Dr. Maniatis, director científico de Evnin Family y director ejecutivo del Centro del Genoma de Nueva York. "Esto se correlacionacon prolongar significativamente sus vidas ".
"Nuestro estudio proporciona un ejemplo de cómo se pueden atacar múltiples vías dentro y entre las células mediante la manipulación de un solo gen, y cómo la modificación de estas vías en la ELA puede ser beneficiosa, o perjudicial, en diferentes etapas de la progresión de la enfermedad".Agregó el Dr. Gerbino.
El Dr. Maniatis sostiene que este tipo de investigación fundamental impulsada por el descubrimiento moverá la aguja hacia tratamientos que se centren en los mecanismos subyacentes que impulsan la ELA y sus síntomas devastadores.
"Todas las enfermedades neurodegenerativas comienzan en última instancia con genes", dijo el Dr. Maniatis. "A medida que continuamos recopilando información genética crítica, podemos identificar mutaciones, como las de TBK1, que proporcionarán conocimientos mecánicos adicionales. Estos genes y las víasel control será la clave para desarrollar fármacos que marquen la diferencia en la vida de los pacientes con ELA ".
Este artículo se titula "La pérdida de la actividad de la quinasa TBK1 en las neuronas motoras o en todos los tipos de células impacta de manera diferencial en la progresión de la enfermedad de ELA en ratones SOD1". Los colaboradores adicionales incluyen a Esther Kaunga, Junqiang Ye, Daniele Canzio, Sean O'Keeffe, Noam Rudnick, Paolo Guarnieri y Cathleen Lutz.
Esta investigación fue apoyada por subvenciones del Proyecto ALS PRALS 2017-09 y Takeda Pharmaceuticals 1000344702. El Dr. Gerbino fue apoyado parcialmente por una beca postdoctoral Milton-Safenowitz de la Asociación ALS 2019-2020,y el Dr. Canzio recibió el apoyo de un premio NIH K99 K99 GM121815. La generación de ratones knock-in TBK1 recibió el apoyo de la subvención U54OD020351-04 del Jackson Laboratory Precision Genetics Center.
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Materiales proporcionado por Instituto Zuckerman de la Universidad de Columbia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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