La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo que hace que los pacientes pierdan la capacidad de moverse, hablar e incluso pensar. Es causada por una mutación genética que produce una forma anormal de la proteína huntingtina, que se acumula y acumula dentro de las neuronas de la célula.corteza y cuerpo estriado. Pequeñas modificaciones químicas en diferentes partes de la huntingtina podrían reducir su toxicidad y agregación, pero como muchas enzimas ya modifican químicamente la proteína en la célula, ha sido difícil determinar qué modificaciones químicas podrían servir como terapias futuras.ahora desarrolló métodos sintéticos que permiten modificaciones químicas específicas del sitio en la huntingtina, sin pasar por alto la necesidad de identificar las enzimas detrás de ellas. El estudio se publica en Angewandte Chemie .
Después de ser producida por su gen, la huntingtina está sujeta a numerosos cambios químicos, durante los cuales las enzimas en la célula le unen diferentes grupos químicos, como el fosfato fosforilación o el acetileno acetilación. Estos cambios se denominan "postraduccionales".modificaciones ", pero los actores moleculares clave que los regulan siguen siendo desconocidos.
Para abordar esta brecha de conocimiento y explorar el potencial terapéutico de las modificaciones postraduccionales, el grupo de Hilal Lashuel en EPFL recurrió a la química y desarrolló estrategias sintéticas que permiten la introducción de modificaciones químicas en sitios específicos. Este enfoque aclara el efecto de estas modificaciones sin necesidadpara identificar las enzimas clave responsables, y permite la investigación, por primera vez, de la "conversación cruzada" entre las diferentes modificaciones en la huntingtina.
La nueva estrategia combina la síntesis química y bacteriana de proteínas para generar una parte de la huntingtina mutante donde tienen lugar muchas modificaciones postraduccionales importantes. Este segmento se conoce como "hutina exón1 mutante" Httex1 y se ha demostrado que es suficiente parareproducción de características clave de la enfermedad de Huntington en modelos animales.
Usando el método, los investigadores ahora podrían generar todas las formas modificadas conocidas de huntingtina en formas muy puras y homogéneas. "Esto nos permitió investigar los efectos de las modificaciones postraduccionales con alta precisión y bajo condiciones controladas", dice Anass Chiki, el estudiante de doctorado que dirigió el estudio.
Los investigadores exploraron cómo estas modificaciones pueden actuar como interruptores moleculares que pueden ser explotados para regular la estructura, función y toxicidad de Huntingtin. En este sentido, hicieron tres descubrimientos con respecto a la relación entre las modificaciones postraduccionales de Huntingtin y su estructura.
Primero, la fosforilación de la treonina en la posición 3 T3 estabiliza una formación helicoidal de los primeros 17 aminoácidos de la huntingtina e interfiere con su capacidad de agregarse. Esto podría explicar por qué esta modificación en particular se reduce en la enfermedad de Huntington y sugiere que la modulación del nivelde esta modificación podría proteger contra la enfermedad de HD.
Segundo, el estudio encontró que la sustitución de treonina con otro aminoácido glutamato o aspartato para imitar la carga del grupo fosfato, no reproduce completamente los efectos de la fosforilación genuina en la estructura y agregación de la huntingtina. Esto es importante para los biólogosquienes, en ausencia de conocimiento sobre las enzimas clave que regulan la fosforilación, utilizan esta sustitución como una solución de referencia.
Finalmente, los científicos pudieron por primera vez estudiar el impacto de la acetilación, que tiene lugar en tres aminoácidos de lisina de la huntingtina. Mientras que la acetilación de los residuos individuales afectó la estructura o agregación de la cazatina, la acetilación en una lisina en la posición 6 revirtió el efecto protector de la fosforilación de T3 cuando las dos modificaciones se introdujeron simultáneamente.
"Nuestro trabajo subraya cuán crítico es identificar las enzimas que regulan las modificaciones de la huntingtina, tanto para comprender su biología como para desbloquear su gran potencial como objetivos terapéuticos viables para la enfermedad de Huntington", dice Hilal Lashuel. "Ser capaz de generar todas las enfermedades-formas modificadas con alta pureza allanan el camino para evaluar si estas modificaciones podrían servir como biomarcadores de la enfermedad para el diagnóstico temprano y el seguimiento de la progresión de la enfermedad ".
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Materiales proporcionados por Escuela Politécnica Federal de Lausana . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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