El uso de pruebas genéticas para ayudar a personalizar las dosis de terapia con warfarina administradas a pacientes sometidos a cirugía ortopédica electiva parece reducir el riesgo de eventos adversos combinados en comparación con la dosificación clínicamente guiada, según una investigación presentada en la 66.a sesión científica anual del Colegio Estadounidense de Cardiología. Investigadoresdijo que estos hallazgos podrían tener implicaciones para una amplia población de pacientes que comienzan la terapia con warfarina.
La warfarina, utilizada para diluir la sangre, se prescribe ampliamente para prevenir los coágulos que pueden causar apoplejía, trombosis venosa profunda TVP o embolia pulmonar EP, un coágulo de sangre en el pulmón. Sin embargo, el desafío con la warfarina es encontrarla dosis correcta: demasiado puede causar sangrado peligroso, muy poco puede dejar a las personas en riesgo de coágulos sanguíneos. Como resultado, las personas que toman warfarina para una variedad de indicaciones, como fibrilación auricular, cirugía ortopédica o válvulas cardíacas mecánicas, necesitan análisis de sangre con regularidad.para controlar la rapidez con la que sus coágulos de sangre, llamados INR, o índice internacional normalizado. Un INR de cuatro o más indica un alto riesgo de sangrado grave. Además, ciertos medicamentos, alcohol y alimentos pueden afectar la forma en que funciona la warfarina, al igual que las variantesen ciertos genes que ahora se sabe que influyen en la sensibilidad y el metabolismo de la warfarina.
El ensayo Genetic InFormatics GIFT de la terapia con warfarina para prevenir la TVP, el primer ensayo para cuantificar el beneficio de la dosificación farmacogenética de warfarina en eventos clínicos, encontró que la dosificación guiada por el genotipo se asoció con una reducción del 27 por ciento en el estudiocriterio de valoración primario: un compuesto de muerte, tromboembolismo venoso confirmado, sobredosis de warfarina INR ≥ 4 y hemorragia grave, en comparación con los que recibieron una dosis clínicamente basada. Debido a que no hubo muertes durante el ensayo, los investigadores no pudieron evaluar si el genotipodosificación guiada reduce la mortalidad.
"La forma en que dosificamos warfarina clínicamente es dosificación de prueba y error. A menudo comenzamos a los pacientes con 5 mg diarios y no descubrimos quién es muy sensible a la warfarina hasta que su INR es cuatro o más, lo que indica una sobredosis".dijo Brian F. Gage, MD, MSc, profesor de medicina en la Facultad de medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y autor principal del estudio. "En base a nuestros resultados, en comparación con la dosificación clínica optimizada, la dosificación farmacogenética mejoró en general, lo que significaeste grupo de pacientes tuvo una tasa menor de eventos adversos "
Gage dijo que la dosificación clínica utilizada en este ensayo probablemente fue mejor que la dosificación estándar porque utilizó una interfaz en tiempo real basada en computadora que estimó la dosis terapéutica y proporcionó recomendaciones para ajustar la dosis en función de la edad, altura, peso del paciente,interacciones con otros medicamentos y otros factores clínicos. El ensayo también mostró una mejora estadísticamente significativa en el control del INR, el criterio de valoración secundario del estudio, entre los pacientes cuya dosis de warfarina se determinó en función de la información genética además de los factores clínicos. Estudios anteriores habían mostrado resultados mixtos comosobre si la dosis guiada por el genotipo mejoró el control de INR; sin embargo, dijo Gage en comparación con estudios anteriores, el ensayo GIFT fue considerablemente más grande, agregó otro gen CYP4F2 y reclutó pacientes mayores 65 años y mayores con alto riesgo de sangrado.
"Antes de GIFT, teníamos una buena idea de cómo estos genes y factores clínicos afectaban la dosis de warfarina. Lo que no sabíamos era si tomar en cuenta el genotipo mejoraba los resultados", dijo Gage. "Resulta que los genesque regulan el metabolismo y la sensibilidad a la warfarina y el uso de vitamina K son muy variables, por lo que no podemos simplemente mirar a los pacientes y predecir su dosis terapéutica de warfarina ".
Este ensayo controlado aleatorio multicéntrico siguió a 1,597 participantes de 65 años o más sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla o cadera 63.8 por ciento mujeres, 91.1 por ciento caucásicas. La mayoría de los pacientes fueron reclutados en el Hospital de Cirugía Especial en la ciudad de Nueva York, WashingtonLa Universidad de St. Louis, y la Universidad de Utah e Intermountain Healthcare en Salt Lake City. Gage dijo que los pacientes ortopédicos tienen un alto riesgo de sangrado y coagulación y se les administra un anticoagulante de rutina después del reemplazo de cadera o rodilla, lo que permite a los investigadores determinar si el genotipola dosificación guiada redujo los eventos adversos postoperatorios. Los participantes fueron genotipados para variantes genéticas que influyen en la sensibilidad a la warfarina CYP2C9 * 2, CYP2C9 * 3, el metabolismo de la warfarina VKORC1 y el reciclaje de vitamina K CYP4F2.
Los pacientes fueron asignados al azar para recibir la dosificación clínica o la dosificación guiada por el genotipo además de los factores clínicos que se tienen en cuenta por los algoritmos; también fueron asignados aleatoriamente a un INR objetivo de 1.8 o 2.5. Durante los primeros 11 días deterapia, la dosificación de warfarina en ambos brazos fue guiada por una aplicación web que incorporó factores clínicos en todos los pacientes y el genotipo en los participantes asignados al azar a la dosis guiada por genotipo. La mayoría 94 por ciento de las veces, los prescriptores dieron la dosis recomendada.días de terapia, tenían la libertad de continuar con la dosis actual de warfarina, o hacer ajustes. Los pacientes fueron monitoreados mediante pruebas estándar de INR y la mayoría de los participantes se sometieron a un examen con ultrasonido Doppler de las extremidades inferiores tres a siete semanas después de la artroplastia para verificar si había coágulos.90 días y evaluó el resultado primario hasta el día 30 las TVP y EP detectadas hasta el día 60 también se incluyeron en el resultado primario.
La tasa de eventos adversos fue del 14.7 por ciento en el brazo clínico y del 10.8 por ciento en el brazo guiado por genotipo, una reducción del riesgo relativo del 27 por ciento. Hubo una reducción significativa en los valores de INR ≥ 4: del 9.8 por ciento en el brazo clínico a6.9 por ciento con la dosis guiada por el genotipo. Sin embargo, al observar los eventos por sí mismos, no hubo una reducción significativa en la TVP / EP o hemorragias importantes entre los dos grupos. A los 30 días de seguimiento, ningún participante murió y uno se perdió durante el seguimiento-arriba.
"El ensayo GIFT es un ejemplo de medicina personalizada", dijo Gage. "Si el paciente permanece en un rango INR seguro, la warfarina es un medicamento increíblemente efectivo y seguro. Al obtener la dosis aproximadamente correcta, desde el primer momento,es menos probable que tengamos una sobredosis de pacientes y podamos reducir el riesgo de complicaciones. Este enfoque es especialmente importante para pacientes de edad avanzada. La warfarina es el medicamento que es más probable que haga que los pacientes de edad avanzada vayan a la sala de emergencias ".
Gage dijo que la investigación futura podría combinar GIFT con ensayos farmacogenéticos anteriores en un metanálisis y debería determinar qué otras variaciones genéticas predicen la respuesta a los anticoagulantes. Además, como los factores clínicos y genéticos que afectan los requisitos de dosis de warfarina varían según la raza, puede haber beneficiosde algoritmos de dosificación adaptados a la ascendencia.
Gage dijo que espera que los algoritmos de dosificación genética y clínica se integren en los registros médicos electrónicos.
"La esperanza es que cuando un médico comienza a recetar warfarina, los registros médicos electrónicos le darán una recomendación prudente para ayudar al médico a encontrar la dosis correcta", dijo.
El ensayo GIFT fue financiado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre; los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid pagaron los genotipos y algunos de los ultrasonidos Doppler.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Colegio Americano de Cardiología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Cita esta página :