Utilizando células humanas, han mapeado cómo se unen las diferentes proteínas a lo largo del ADN para controlar qué genes están activos durante la formación de la barrera.
El interior de la vejiga está cubierto por un revestimiento de células epiteliales especializadas llamado urotelio, que funciona como una barrera autorregenerativa de la orina. El delicado equilibrio entre la reparación y la especialización del tejido urotelial se altera en las enfermedades crónicas de la vejiga.
Un estudio, dirigido por la Universidad de York en colaboración con el Instituto Earlham EI y publicado en Nature's Muerte celular y diferenciación , utiliza células uroteliales humanas normales cultivadas en laboratorio para investigar el proceso de formación de barrera urinaria.
Las células del cuerpo llevan el mismo código genético en forma de ADN, pero la programación epigenética significa que se utilizan diferentes conjuntos de genes para crear diferentes tejidos especializados. Los genes que están activos en un tejido en particular se deciden en parte por proteínas llamadas factores de transcripciónTFs 1 que se unen a lo largo del ADN y controlan si los genes están activados o desactivados.
El equipo de investigación de York había demostrado previamente que las células uroteliales humanas podían crecer como células no especializadas en el laboratorio para formar una barrera funcional. Descubrieron que algunos de los genes importantes involucrados en este proceso codificaban proteínas TF, pero habían asumidoque todos los TF actuaron juntos y en la misma dirección.
Usando un enfoque bioinformático para mapear la unión de TF al ADN, el Instituto Earlham reveló que los TF están realmente organizados en un patrón más complejo o no jerárquico, donde algunos incluso pueden competir por unirse a las mismas regiones de ADN en diferentes etapas deEl proceso de especialización celular.
La autora principal del estudio, la Profesora Jennifer Southgate, Directora de la Unidad de Carcinogénesis Molecular Jack Birch JBUMC en el Departamento de Biología de la Universidad de York, dijo: "Usando métodos experimentales para silenciar genes TF individuales, confirmamos que los TF interactúanpara definir si las células se vuelven especializadas o no especializadas. En particular, hemos demostrado que un TF llamado P63 es dominante en las células no especializadas.
"Puede sonar esotérico, pero realmente es importante comprender este proceso, particularmente qué factores de transcripción se unen dónde y cuándo, ya que esta información proporciona la clave para manipular células madre o precursoras para formar tejidos completamente funcionales para su uso en medicina restaurativa.
"Esta comprensión de cómo los TF conducen las decisiones de especialización celular también ayudará a guiar la búsqueda de medicamentos que puedan transformar los estados de las células uroteliales como una opción terapéutica".
La Dra. Janet Higgins en el Grupo Swarbreck en el Instituto Earlham, quien dirigió el análisis bioinformático del estudio, dijo: "Utilizando estrategias especializadas basadas en secuenciación y plataformas de próxima generación dentro de nuestro Grupo de Plataformas y Tuberías, supervisado por Lawrence Percival-Alwyn, nosotrostrabajó junto con la Unidad Jack Birch JBU para investigar las acciones en profundidad de los diferentes TF en todo el genoma urotelial, mapeando su actividad de unión a proteínas a lo largo del ADN ".
Los experimentos uroteliales fueron diseñados y realizados por el Dr. Carl Fishwick como parte de su doctorado en la Universidad de York, utilizando los modelos normales de células uroteliales humanas NHU desarrolladas en la JBU. A partir de los datos generados, EI pudo identificarLos factores de transcripción y la dinámica de la cromatina proteína / compuesto de ADN impulsan la diferenciación celular, algunos de los cuales se confirmaron en experimentos adicionales en la UMC
El Dr. Fishwick dijo: "Un hallazgo clave fue que los sitios de unión para diferentes factores de transcripción a menudo se ubicaban a lo largo del genoma. Esto significa que los factores de transcripción podrían competir o cooperar para unirse a las mismas regiones de ADN. Esto puede explicarcómo maduran las células dentro de un tejido a medida que cambian los factores de transcripción. Nuestros experimentos también muestran que si un factor de transcripción particular está sobrerrepresentado o ausente, esto puede cambiar el equilibrio de la expresión génica en una célula y provocar enfermedades ".
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Materiales proporcionado por Universidad de York . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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